Die Europäische Kommission hat einen überarbeiteten EudraLex Band 4, Anhang 19: Referenz- und Rückstellmuster veröffentlicht. Die Überarbeitung wurde am 24. Juni 2026 veröffentlicht und ist ab dem 24. September 2026 anwendbar. Sie ersetzt die Fassung von Anhang 19 aus dem Jahr 2006.
Für Organisationen, die den EU-GMP-Anforderungen unterliegen, geht es kurzfristig nicht nur um den Austausch eines Dokuments. Anhang 19 befindet sich an der Schnittstelle von Qualitätskontrolle, Chargenzertifizierung, Produktbeanstandungen, Verpackungskontrolle, Lieferkettenüberwachung und Governance des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH). Der überarbeitete Text behandelt insbesondere die Aufbewahrungsregelungen für parallel importierte, parallel vertriebene und parallel gehandelte Produkte, bietet aber auch einen zeitnahen Anlass zu prüfen, ob das weiter gefasste Probenmanagementsystem beherrscht, zugänglich und vertraglich stimmig ist.
Geltungsbereich von Anhang 19
Anhang 19 enthält Leitlinien für die Entnahme und Aufbewahrung von:
- Referenzmustern von Ausgangsstoffen, Verpackungsmaterialien oder Fertigprodukten, die aufbewahrt werden, damit bei Bedarf während der relevanten Haltbarkeitsdauer der Charge eine Analyse durchgeführt werden kann.
- Rückstellmustern von Fertigprodukten, die als vollständig verpackte Einheiten zu Identifikationszwecken aufbewahrt werden, einschließlich der Prüfung von Aufmachung, Verpackung, Kennzeichnung, Packungsbeilage, Chargennummer und Verfalldatum.
Bei vielen Fertigprodukten werden beide Probentypen identisch als vollständig verpackte Einheiten präsentiert und können als austauschbar behandelt werden. Dies hebt jedoch nicht die Notwendigkeit auf, die unterschiedlichen Zwecke zu verstehen: Das eine unterstützt potenzielle analytische Prüfungen; das andere unterstützt die Identifizierung und Untersuchung des in Verkehr gebrachten Produkts.
Der Anhang besagt, dass Aufzeichnungen zur Rückverfolgbarkeit von Proben geführt und für die Überprüfung durch die zuständige Behörde verfügbar sein sollten. Er benennt außerdem die Arten von Ereignissen, bei denen Proben bewertet werden können: Beanstandungen zur Qualität der Darreichungsform, Fragen zur Übereinstimmung mit der Genehmigung für das Inverkehrbringen, Fragen zur Kennzeichnung oder Verpackung sowie Pharmakovigilanzmeldungen.
Regulatorische Kernanforderungen
Der überarbeitete Anhang legt weiterhin die erwarteten Aufbewahrungsfristen, Probenmengen, Lagerungsmodalitäten und Verantwortungszuweisungen fest.
| Bereich | Erwartung gemäß Anhang 19 |
|---|---|
| Fertigproduktmuster | Referenz- und Rückstellmuster jeder Charge sollten mindestens ein Jahr nach Ablauf des Verfalldatums aufbewahrt werden. Das Referenzmuster sollte sich in der fertigen Primärverpackung oder in einer Verpackung aus demselben Material wie der vermarktete Primärbehälter befinden. |
| Ausgangsstoffmuster | Sofern das Recht eines Mitgliedstaats keine längere Frist verlangt, sollten Muster mindestens zwei Jahre nach Freigabe des Fertigprodukts aufbewahrt werden. Die Frist kann verkürzt werden, wenn die betreffende Spezifikation eine kürzere Stabilitätsfrist vorsieht. Bei der Herstellung verwendete Lösungsmittel, Gase und Wasser sind von dieser Bestimmung ausgenommen. |
| Verpackungsmaterialien | Verpackungsmaterialien sollten für die Haltbarkeitsdauer des betreffenden Fertigprodukts aufbewahrt werden. |
| Menge des Referenzmusters | Die Menge sollte vollständige analytische Kontrollen gemäß der genehmigten Zulassungsdokumentation bei mindestens zwei Gelegenheiten ermöglichen. |
| Lagerung | Die Bedingungen sollten der Genehmigung für das Inverkehrbringen entsprechen, gegebenenfalls einschließlich gekühlter Bedingungen. |
Es gibt wichtige operative Einschränkungen. Referenzmuster sollten für die Charge repräsentativ sein, aus der sie entnommen werden. Wird eine Charge zwei oder mehr unterschiedlichen Verpackungsvorgängen unterzogen, sollte aus jedem Verpackungsvorgang mindestens ein Rückstellmuster entnommen werden, sofern nicht eine Ausnahme begründet und mit der zuständigen Behörde vereinbart wurde. Der Anhang besagt außerdem, dass erforderliche analytische Materialien und Geräte bis ein Jahr nach Ablauf des Verfalldatums der zuletzt hergestellten Charge verfügbar oder kurzfristig beschaffbar bleiben sollten.
Schriftliche Vereinbarungen und Zugang der QP
Der überarbeitete Anhang betont weiterhin klar die Bedeutung schriftlicher Vereinbarungen. Wenn der MAH und der Standort für die Chargenfreigabe im EWR nicht dieselbe juristische Person sind, sollte die Verantwortung für Entnahme und Lagerung von Referenz- und Rückstellmustern in einer schriftlichen Vereinbarung gemäß Kapitel 7 des EU-GMP-Leitfadens festgelegt werden.
Dasselbe Prinzip gilt, wenn Herstellungs- oder Chargenfreigabetätigkeiten an anderen Standorten stattfinden als an dem Standort, der die Gesamtverantwortung für die Charge auf dem EWR-Markt trägt. In standortübergreifenden Netzwerken sollten Vereinbarungen festlegen, wo Proben entnommen werden, welche Proben an welchem Ort aufbewahrt werden, wer die Rückverfolgbarkeit sicherstellt, wer Abruf oder Vernichtung genehmigt und wie der Zugang während einer Untersuchung gewährleistet wird.
Der Anhang stellt ausdrücklich fest, dass die Sachkundige Person (QP), die eine Charge für den Verkauf zertifiziert, sicherstellen sollte, dass relevante Proben zu allen angemessenen Zeiten zugänglich sind. Dies ist eine praktische Überlegung für das Freigabesystem: Die QP-Aufsicht sollte nicht auf informellen Annahmen beruhen, dass ein Auftragshersteller, Importeur, Verpacker oder externer Archivdienstleister das erforderliche Material bereithält.
Die wesentliche Überarbeitung: parallel importierte, parallel vertriebene und parallel gehandelte Produkte
Als Grund für die Überarbeitung wird eine gemeinsame Empfehlung der GMP/GDP Inspectors Working Group und des PIC/S Committee zu Referenz- und Rückstellmustern für parallel importierte, parallel vertriebene und parallel gehandelte Produkte angegeben. Abschnitt 9 des neuen Anhangs führt spezifische Erwartungen für umverpackte Produkte ein.
Bei diesen Produkten sollten physische Muster der beim Umverpacken verwendeten Verpackungsmaterialien, etwa Etiketten, Faltschachteln, Patienteninformationen und andere Beilagen, für die Haltbarkeitsdauer des umverpackten Fertigprodukts aufbewahrt werden. Referenzmuster des umverpackten Produkts sind nicht erforderlich.
Für jeden Umverpackungsvorgang sollte jedoch ein Rückstellmuster des umverpackten Fertigprodukts entnommen und mindestens ein Jahr nach Ablauf des Verfalldatums aufbewahrt werden. Es sollte das für den Markt freigegebene Produkt repräsentieren und sowohl Primär- als auch Sekundärverpackung umfassen. Wird die Sekundärpackung nicht geöffnet, muss nur das verwendete Verpackungsmaterial aufbewahrt werden.
Der Anhang erlaubt ein fotografisches oder digitales Muster nur, wenn die Aufbewahrung eines physischen Musters vernünftigerweise nicht möglich ist, die Begründung ordnungsgemäß dokumentiert ist und die Regelung vorab mit der zuständigen Behörde vereinbart wurde. Der digitale Datensatz muss eine vollständige visuelle Prüfung und eine Untersuchung ermöglichen, die denen eines physischen Musters gleichwertig sind. Er muss bis zur relevanten Chargenverpackungsdokumentation rückverfolgbar sein und Informationen zur Primär- und Sekundärverpackung einschließlich Chargennummer und Verfalldatum enthalten. Zudem muss er die angebrachten Sicherheitsmerkmale belegen und die Identifizierung von Braille-Informationen ermöglichen. Elektronisch gespeicherte Aufzeichnungen sollten den Grundsätzen von Anhang 11 entsprechen, um die Datenintegrität während des gesamten Aufbewahrungszeitraums zu wahren.
Was vor dem 24. September 2026 zu tun ist
GuideGxP-Empfehlung: Nutzen Sie den Zeitraum bis zur Anwendbarkeit für eine fokussierte, funktionsübergreifende Gap-Analyse, statt dies als reine QC-Aktualisierung zu behandeln.
- Den Probenlebenszyklus abbilden. Identifizieren Sie jeden Punkt, an dem Ausgangsstoff-, Verpackungsmaterial-, Referenz- und Rückstellmuster entnommen, transportiert, gelagert, abgerufen, abgeglichen und vernichtet werden.
- Produktflüsse segmentieren. Trennen Sie konventionelle Herstellung, Import, standortübergreifende Verpackung sowie Szenarien für Parallelimport/-vertrieb/-handel. Bestätigen Sie, welcher Abschnitt von Anhang 19 für jeden Fluss maßgeblich ist.
- SOPs und Chargendokumentation überprüfen. Stellen Sie sicher, dass Verfahren Probenidentität, Repräsentativität, Mengen, Verpackungskonfiguration, Lagerungsbedingungen, Abgleich, Rückverfolgbarkeit und Abruf für Untersuchungen definieren.
- Technische Vereinbarungen prüfen. Prüfen Sie die Abstimmung zwischen MAH, Hersteller, Importeur, Standort für Chargenfreigabe, Verpackungsstandort und etwaigem Archivdienstleister. Vereinbarungen sollten Verantwortlichkeiten und QP-Zugang nachweisbar machen.
- Kontrollen für digitale Muster bewerten. Wenn ein fotografisches oder digitales Muster verwendet werden kann, etablieren Sie einen genehmigten Ausnahmeprozess, einen Prozess zur Einbindung der zuständigen Behörde, eine Datensatzspezifikation und an Anhang 11 ausgerichtete Integritätskontrollen.
- Vorkehrungen zur Geschäftskontinuität verifizieren. Machen Sie bei Produkttransfers, Standortschließungen oder Änderungen der Herstellungserlaubnis die Regelungen zur Übertragung von Proben und GMP-Dokumentation ausdrücklich, bevor eine Unterbrechung eintritt.
Auswirkungen auf Lieferkette und Inspektionen
Die Governance von Proben ist häufig auf Qualitätsmanagement, QC-Laboratorien, Verpackungsbetriebe, Lieferkettenfunktionen und externe Partner verteilt. Diese Verteilung ist selbst ein Compliance-Risiko. Ein aufbewahrtes Muster, das zwar vorhanden ist, aber nicht schnell lokalisiert, eindeutig der richtigen Charge und dem richtigen Verpackungsvorgang zugeordnet oder der QP zugänglich gemacht werden kann, bietet bei einer Beanstandung, einer Rückrufbewertung oder einer Behördeninspektion nicht die beabsichtigte Sicherheit.
GuideGxP-Empfehlung: Richten Sie eine einheitliche, kontrollierte Inventaransicht ein, die die Probenkennung mit Chargendokumentation, Marktaufmachung, Lagerort, auf dem Verfalldatum basierendem Aufbewahrungsdatum, relevanten Vereinbarungen und gegebenenfalls dem zugehörigen digitalen Datensatz verknüpft. Dies ist eine operative Gestaltungsentscheidung und keine zusätzliche ausdrückliche Anforderung von Anhang 19, erleichtert aber den Nachweis der Erwartungen des Anhangs hinsichtlich Rückverfolgbarkeit und zeitnahem Zugang.
