Der SAT einer neuen Lüftungszentrale wird ohne offene Punkte in der punch list abgeschlossen. In der PQ hält der Grade-C-Raum neben der Eingangsschleuse den erwarteten Differenzdruck jedoch nicht mehr, sobald die Pass-Box mit der tatsächlichen Frequenz der Schicht getaktet wird. Der Lieferant legt seine Luftmengenberechnung vor und weist nach, dass er das Lastenheft eingehalten hat. Das Lastenheft forderte eine „angemessene Druckhaltung gegenüber den angrenzenden Bereichen“, ohne zu sagen, unter welchen Bedingungen der Differenzdruck zu halten ist, gegen welchen Wert und mit welchem Messgerät. Vertraglich hat niemand unrecht; GMP-seitig lässt sich die Qualifizierung nicht abschließen.
So verschiebt eine schlecht geschriebene URS ein technisches Problem von der Planung in die Qualifizierung, wo seine Behebung ein Vielfaches kostet. Die URS (User Requirement Specification) ist das Dokument, in dem der Standort festlegt, was die Anlage leisten muss, unter welchen Bedingungen sie das leisten muss und wie das nachgewiesen wird. Sie ist weder eine Wunschliste noch eine Nacherzählung des Annex 1: Sie ist die vertragliche Grundlage der Ausschreibung, die technische Grundlage der Planung und die dokumentarische Grundlage der Qualifizierung. Dieselben Anforderungen werden in der DQ nachverfolgt, bei FAT und SAT erneut gelesen und in IQ, OQ und PQ verifiziert. Den vollständigen Weg zeigt der Hub Cleanrooms & HVAC Systems.
Warum die URS über den Ausgang der Qualifizierung entscheidet
Eine mehrdeutige Anforderung löst eine vorhersehbare Kette aus. In der Ausschreibung führt sie zu Angeboten, die sich nicht vergleichen lassen, weil zwei Lieferanten denselben Satz mit unterschiedlicher Anlagenarchitektur und unterschiedlicher Messtechnik kalkulieren. In der Qualifizierung liefert sie kein Akzeptanzkriterium: Entweder prüft das Protokoll etwas anderes, oder eine Abweichung schließt eine Lücke, die bereits in der URS angelegt war. Im Betrieb wird sie zu wiederkehrenden Kosten. Der Annex 15 stellt die URS an den Anfang des Qualifizierungszyklus (3.2) und verlangt Rückverfolgbarkeit über den gesamten Lebenszyklus.
Der regulatorische Rahmen, den die URS tragen muss
| Quelle | Status und Datum | Was tatsächlich bindet |
|---|---|---|
| Annex 1, EudraLex Vol. 4 | C(2022) 5938 final, in Anwendung seit dem 25. August 2023; allein Punkt 8.123 verschoben auf den 25. August 2024 | Grade A/B/C/D (4.4), Schleusen (4.12–4.13), Druckhaltung und airflow visualisation (4.14–4.15), Qualifizierung (4.25), requalification (4.32) |
| Annex 15, EudraLex Vol. 4 | Revision 2015, in Kraft seit dem 1. Oktober 2015 | URS, DQ, FAT/SAT, IQ, OQ, PQ, change control. Das Wort „commissioning“ kommt im Text nicht vor |
| Kapitel 3 und 5, EudraLex Vol. 4 | In Kraft seit dem 1. März 2015 | 3.12 verlangt eine wirksame Lüftung mit Kontrolle von Temperatur, Feuchte und Filtration. 5.21 führt die technischen Maßnahmen gegen Kreuzkontamination auf. Keine Zahlenwerte |
| ICH Q9(R1) | Step 4 am 18. Januar 2023 | Methodik des Risikomanagements, in Annex II.4 auf Anlagen und Medien angewendet. Kein einziger HVAC-Parameter |
| 21 CFR 211.42(c)(10) und 211.46 | In Kraft | Fordern HEPA-gefilterte Luft unter Überdruck, Kontrolle von Temperatur und Feuchte, Überwachung und Filtration, ohne jeden Zahlenwert |
| ISO 14644-4 (2022), ISO 14644-5 (2025), WHO TRS 1010 Annex 8 (2018) | Freiwillige Normen und Guidance | Methodik, keine GMP-Akzeptanzkriterien. TRS 1010 Annex 8 (§6.2) verweist auf HEPA mindestens der Klasse H13 nach EN 1822 oder gleichwertig [GUIDANCE] |
Aufbau der URS Abschnitt für Abschnitt
Intended use, Produkte und Prozess
Beschrieben wird, was hergestellt wird, welche Arbeitsschritte offen und exponiert ablaufen und welches Risikoprofil daraus folgt. Ohne diese Beschreibung lassen sich weder der Grade noch das Ausmaß der Trennung begründen. Ebenso festzuhalten sind die Betriebsarten und die maximale Personenzahl, denn der Annex 1 definiert den Zustand in operation über die Personen, die die Routinetätigkeit ausführen oder simulieren (4.29(ii)).
Räume: zoning, classification, Oberflächen, Personen- und Materialfluss
Festgelegt werden der GMP-Grade jedes Raums und der Belegungszustand, in dem die Grenzwerte gelten, niemals eine glatte Gleichsetzung mit einer ISO class. Die Grade des Annex 1 sind regulatorische Kategorien, die über Partikel, mikrobiologische Grenzwerte, airflow, Differenzdrücke und gowning definiert sind, während die Klassen nach ISO 14644-1 allein auf der Partikelkonzentration beruhen. Die Nachbarschaften behandelt der Beitrag zu zoning und classification. Festzulegen sind außerdem die Kriterien für Oberflächen und Einbauten (4.5–4.9) sowie die von 4.12 geforderte Trennung von PAL und MAL.
HVAC: airflow, pressure cascade, Filtration, Temperatur und Feuchte
Die URS beschreibt Leistungen, nicht Lösungen: Grade und Bezugszustand, erwartete clean up period, Strömungsrichtung, Differenzdrücke mitsamt ihren Prüfbedingungen, Temperatur und Feuchte mit ihrer Herkunft, Filterklasse mit Norm und Ausgabe. Die Kaskade behandelt der Beitrag zu airflow und pressure cascade. Der häufigste Fehler besteht darin, stündliche Luftwechselraten so vorzugeben, als wären sie eine regulatorische Anforderung. Der Annex 1 enthält keine solche Anforderung; die Luftwechselrate wird so bestimmt, dass die geforderte classification und das geforderte clean up erreicht werden.
Steuerung, Alarme, Aufzeichnungen
Festzulegen ist, welche Parameter kritisch sind, wer sie misst und was mit den Daten geschieht. Der Annex 1 fordert Anzeigen für den Differenzdruck und, für die von der CCS als kritisch eingestuften Differenzdrücke, kontinuierliche Überwachung und Aufzeichnung mit Alarmierung (4.16). Die URS muss also die Kriterien der Kritikalität definieren und nicht bloß Sensoren aufzählen. Audit trail, Zugriffsverwaltung und Datensicherung folgen aus dem Annex 11 und gehören als prüfbare Anforderungen in das Dokument, wie im Beitrag zu BMS, EMS und Datenintegrität dargestellt.
CQV, Dokumentation und Lebenszyklus
Festgehalten werden die Liefergegenstände des Lieferanten und die Verifizierungsmethoden: as-built-Unterlagen, TAB-Protokolle, turnover documentation, Zugänglichkeit für den Filterwechsel, dauerhafte Messstellen, kritische Ersatzteile. Der Annex 1 (4.32) legt ein maximales Intervall für die requalification von 6 Monaten für Grade A und B und von 12 Monaten für Grade C und D fest [ANFORDERUNG]. Das bestimmt mit, welche Messtechnik bereits in der Planung vorzusehen ist.
Woher eine Zahl in einer URS legitim stammt
Jede Zahl, die in einer URS steht, braucht vier Attribute: Quelle, Begründung, verantwortliche Person und Termin der Überprüfung. Ohne sie ist sie in einer Inspektion nicht verteidigbar. Legitim sind genau drei Herkünfte.
- Regulatorisch oder kompendial. Der Wert steht in einem verbindlichen Text oder in einer Guidance und wird mit Klausel und Rechtsnatur zitiert: der Mindestdifferenzdruck von 10 Pa zwischen angrenzenden Räumen unterschiedlichen Grades (Annex 1, 4.14) [GUIDANCE], im Text selbst ausdrücklich als guidance value bezeichnet; der Bereich 0,36–0,54 m/s an der working position bei unidirektionaler Strömung (4.30) [GUIDANCE], von dem mit wissenschaftlicher Begründung in der CCS abgewichen werden darf; die clean up period von weniger als 20 Minuten (4.29(iii)) [GUIDANCE], die ohnehin in der Qualifizierung zu ermitteln ist.
- Produkt- oder prozessbezogen. Der Wert folgt aus der Stabilität des Produkts, aus der Verfahrenstechnik oder aus der Ergonomie des Arbeitsschritts. Die Begründung ist dann ein Produktdokument und keine Norm.
- Standortbezogen. Der Standort legt den Wert anhand seiner eigenen Qualifizierungs- und Monitoringhistorie fest und muss ihn genau so ausweisen.
Ein Wert aus einer nicht europäischen Guidance ist als solcher zu kennzeichnen. Guidance-Dokumente der FDA begründen keine rechtlich durchsetzbaren Pflichten, sondern beschreiben die gegenwärtige Auffassung der Behörde. Die Guidance von 2004 zur aseptischen Herstellung empfiehlt beispielhaft mindestens 10–15 Pa zwischen angrenzenden Räumen unterschiedlicher Klassifizierung bei geschlossenen Türen [GUIDANCE], bezeichnet mindestens 20 Luftwechsel pro Stunde ausschließlich für supporting room der Klasse ISO 8 als typischerweise akzeptabel [GUIDANCE] und nennt 0,45 m/s ± 20 % in einer Fußnote als typical value [GUIDANCE]. Keine dieser Zahlen lässt sich in eine europäische URS übernehmen, ohne Herkunft und Anwendbarkeit auszuweisen.
Fehlerhafte Formulierungen und überprüfbare Umformulierungen
| Fehlerhafte Formulierung | Warum sie problematisch ist | Überprüfbare Umformulierung |
|---|---|---|
| „Angemessene Druckhaltung“ | Kein Wert, keine Bedingung, keine Methode: daraus entsteht kein Akzeptanzkriterium | Für jede Nachbarschaft: Ziel- und Mindestwert, Prüfzustand, Messgerät und Beobachtungsdauer |
| „Grade A entspricht ISO 5“ | Diese Entsprechung existiert nicht: Grade sind mehrparametrig, ISO class rein partikelbezogen | Den geforderten GMP-Grade angeben und die ISO-Norm getrennt als methodische Referenz zitieren |
| „Luftwechsel nach dem Stand der Branche“ | Es existiert kein verbindlicher Standard für Luftwechselraten, und der Annex 1 enthält keinen | Das erwartete Ergebnis vorgeben und die Auslegung dem Lieferanten überlassen, Berechnung in der DQ |
| „Filter nach EN 1822“ | Die Reihe ist teilweise zurückgezogen: für die Klassifizierung gilt allein EN 1822-1:2019 | Die Klasse nach EN 1822-1:2019 zitieren und getrennt davon die Prüfnorm für die Vor-Ort-Prüfung |
| „Zuverlässiges und wartungsfreundliches System“ | Nicht messbare Adjektive: keine Prüfung kann ihre Erfüllung belegen | Filterzugang von der unklassifizierten Seite, Mindestwartungsräume, duty/standby, wo die Risikoanalyse es verlangt |
| „Recovery time unter 20 Minuten gemäß Vorschrift“ | Macht einen guidance value verbindlich und verwechselt clean up period mit dem recovery test | Die clean up period als in der Qualifizierung zu ermittelnden Parameter ausweisen, mit Verweis auf 4.29(iii) |
Anforderung, Rationale, Verifizierungsmethode
| Anforderung | Rationale | Verifizierungsmethode |
|---|---|---|
| Strömungsrichtung zwischen angrenzenden Räumen unterschiedlichen Grades, nachgewiesen unter den angegebenen Betriebsbedingungen | Annex 1, 4.14 und 4.15 [ANFORDERUNG] | Airflow visualisation study at rest und in operation |
| Differenzdrücke kontinuierlich überwacht und aufgezeichnet für die von der CCS als kritisch bewerteten Raumpaare | Annex 1, 4.16 [ANFORDERUNG]. Die Kritikalität folgt aus dem QRM des Standorts [QRM] | Funktionsprüfung der Kette Sensor-Aufzeichnung-Alarm in der OQ |
| Klasse der Endfilter nach EN 1822-1:2019, mit Integritätsprüfung nach der Installation | Annex 1, 4.1 [ANFORDERUNG] verlangt angemessene Abscheideleistung. Die Klasse wird über QRM begründet | Werkszeugnis und installed filter system leakage test in IQ/OQ |
Die URS als Ergebnis des Risikomanagements
ICH Q9(R1) behandelt QRM als ein Kontinuum der Formalität: Nicht jede Entscheidung verlangt denselben methodischen Aufwand, aber jede verlangt Konsistenz und Rückverfolgbarkeit. Annex II.4 wendet QRM auf Anlagen, Ausrüstung und Medien an, einschließlich des zoning der Anlage und des Umfangs der Qualifizierung. Für die URS bedeutet das drei Dinge. Trennung und Grade folgen aus einer dokumentierten Analyse der exponierten Arbeitsschritte und nicht aus der Gewohnheit des Standorts. Die Kritikalität der Parameter ist eine Risikoentscheidung, die begründet werden muss. Und die Subjektivität ist offen zu benennen, denn eine vom letzten Projekt abgeschriebene URS ist genau der Bias, den Q9(R1) zu steuern verlangt.
Anwendungsbeispiel: Standort Vega
Der „Standort Vega“ ist ein realistisches, aber vollständig erfundenes Beispiel. Der Standort errichtet einen nicht sterilen Bereich mit zwei Einwaageräumen, einer Granulierung und einem Schleusenblock. Der erste Entwurf der URS verlangt „Klassifizierung Grade D und Differenzdrücke nach üblicher Praxis“. Die Durchsicht bringt drei Probleme zutage. Das Produkt ist hygroskopisch, die relative Feuchte ist damit kein Komfortparameter, sondern ein Prozessattribut, das mit eigener Quelle und begründetem Band zu schreiben ist. Die Einwaage bedeutet Pulverhandhabung, das beherrschende Risiko ist die Eindämmung, und die erforderliche Strömungsrichtung ist die umgekehrte der gewohnheitsmäßig angenommenen. Der Entwurf nannte schließlich keinen anwendbaren Belegungszustand, womit sich kein Akzeptanzkriterium formulieren ließ. Der zweite Entwurf trennt Klassifizierung und Eindämmung, benennt die Zustände und überführt die widersprüchlichen Entscheidungen in eine formale Risikobewertung.
Wo die Anforderung festgelegt wird: Optionen und Kriterien
| Option | Wann sie sinnvoll ist | Hauptrisiko | Gewichtung |
|---|---|---|---|
| Präskriptiv: der Standort legt die Lösung fest | Standortstandardisierung, Schnittstelle zu bestehenden Anlagen | Der Standort übernimmt die technische Verantwortung für die Lösung | |
| Leistungsbezogen: der Standort legt das Ergebnis fest | Regelfall: classification, clean up, Differenzdrücke, Temperatur und Feuchte | Angebote sind ohne Prüfbedingungen nicht vergleichbar | |
| Delegiert: der Lieferant schlägt vor, der Standort genehmigt in der DQ | Detailauslegung, Kanalführung | Verzögerungen, wenn das Genehmigungskriterium nicht geschrieben ist | |
| In die Qualifizierung verschoben: Wert wird vor Ort ermittelt | Parameter, die von der endgültigen Konfiguration abhängen | Kein vertragliches Kriterium ohne angegebenes Erwartungsband |
Die Spalte der Gewichtung füllt das Projektteam nach der Kritikalität des Systems aus. Eine allgemeingültige Gewichtung gibt es nicht.
Verbindlichkeitsstufen
| Aussage | Stufe | Quelle |
|---|---|---|
| Türen von Schleusen und Pass-Boxen zu Bereichen der Grade A und B müssen verriegelt sein | [ANFORDERUNG] | Annex 1, 4.13 |
| Mindestdifferenzdruck von 10 Pa zwischen angrenzenden Räumen unterschiedlichen Grades | [GUIDANCE] | Annex 1, 4.14 (guidance value) |
| ISO 14644-4 und -5 als Referenz für Planung und Betrieb | [STANDARD] | Freiwillige Normen |
| Die Kritikalität kontinuierlich überwachter Parameter ist über eine Risikoanalyse zu begründen | [QRM] | ICH Q9(R1) Annex II.4, Annex 1 4.16 |
| Filterzugang von der unklassifizierten Seite | [GEP] | Gute Ingenieurpraxis |
| Jede Zahl in der URS trägt Quelle, Begründung, Verantwortlichkeit und Prüftermin | [GUIDEGXP] | Redaktionelle Empfehlung |
Checkliste zur Vollständigkeit
- Beschreiben Sie intended use, exponierte Arbeitsschritte und die maximale Personenzahl.
- Ordnen Sie jedem Raum seinen GMP-Grade und den anwendbaren Belegungszustand zu.
- Legen Sie Strömungsrichtung und Prüfbedingungen des Differenzdrucks für jede Nachbarschaft fest.
- Prüfen Sie, dass keine Luftwechselrate als regulatorische Anforderung dargestellt wird.
- Zitieren Sie jede Norm mit Ausgabe und Jahr und vergewissern Sie sich, dass sie gültig ist.
- Versehen Sie jede Zahl mit Quelle, Verantwortlichkeit und Prüftermin.
- Definieren Sie die Kriterien der Kritikalität, bevor Sie Sensoren aufzählen.
- Schreiben Sie zu jeder Anforderung die Verifizierungsmethode und die zugehörige Phase.
- Nehmen Sie die Anforderungen des Annex 11 zur Datenintegrität als prüfbare Einträge auf.
- Frieren Sie die Baseline vor der Ausschreibung ein und führen Sie jede Änderung im change control.
Wiederkehrende Fehler und Warnsignale
Das erste Warnsignal ist die URS, die Zahlen ohne Quelle nennt. Wenn niemand weiß, woher ein Wert stammt, wird ihn auch niemand verteidigen. Das zweite ist die aus einem früheren Projekt kopierte URS, deren intended use nie überprüft wurde. Das dritte ist die Verwechslung von classification, Qualifizierung und routinemäßigem Monitoring, durch die Überwachungskriterien in Qualifizierungsanforderungen geraten. Das vierte ist die vom Lieferanten geschriebene URS, die zur Beschreibung des Angebots wird. Das fünfte ist das wertende Adjektiv anstelle einer messbaren Größe. Das sechste ist die fehlende eingefrorene Baseline. Die Prüfung in der Ausschreibungsphase behandelt der Beitrag zur Lieferantenauswahl, das Ergebnis vor Ort der Beitrag zur Reinraumqualifizierung.
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Kernpunkte
- Die URS ist zugleich vertragliche Grundlage der Ausschreibung und dokumentarische Grundlage der Qualifizierung.
- Eine nicht überprüfbare Anforderung erzeugt Rückverfolgbarkeit ohne Nachweis und gehört nicht in das Dokument.
- Jede Zahl braucht Quelle, Begründung, Verantwortlichkeit und Prüftermin.
- Der geltende Annex 1 enthält keine Anforderung an stündliche Luftwechselraten.
- GMP-Grade sind nicht gleichbedeutend mit ISO class und werden mit dem anwendbaren Belegungszustand angegeben.
- Die Kritikalität der Parameter ist eine Risikoentscheidung, die in die CCS einfließt.
- Die Baseline der URS wird vor der Ausschreibung eingefroren und danach im change control geführt.
