Nitrosamine risk assessment: tre parole che dal 2018, anno del caso valsartan-NDMA, sono entrate stabilmente nel vocabolario di QA, regulatory affairs e Qualified Person. Oggi la valutazione del rischio nitrosammine non è più un'attività straordinaria legata a una crisi, ma un requisito permanente: ogni titolare AIC e ogni richiedente deve dimostrare, con un documento strutturato e difendibile, di aver valutato il rischio di formazione o contaminazione da N-nitrosammine nei propri prodotti. In questo articolo vediamo come impostare il risk assessment passo per passo, quale struttura dare al template, quali limiti applicare secondo l'approccio CPCA e quali sono gli errori che gli ispettori contestano più spesso.
Perché il nitrosamine risk assessment è obbligatorio
Le N-nitrosammine sono classificate come probabili cancerogeni per l'uomo e alcune, come NDMA e NDEA, sono tra i mutageni più potenti noti. Dopo il ritiro di numerosi lotti di sartani, ranitidina e metformina, l'EMA ha condotto una revisione ai sensi dell'Articolo 5(3) del Regolamento 726/2004, conclusa con l'opinione del CHMP del 2020. Da quel momento l'obbligo è generalizzato: la valutazione del rischio riguarda tutti i medicinali per uso umano, con principi applicabili sia ai prodotti chimici di sintesi sia ai biologici. Il riferimento operativo è il documento Q&A EMA/409815/2020, aggiornato di continuo (la revisione 22 è di maggio 2025), affiancato dalle pagine CMDh/HMA per i prodotti autorizzati a livello nazionale.
Il quadro normativo: EMA, CMDh e FDA
Il pacchetto europeo si compone del Q&A e di tre appendici tecniche: l'Appendice 1 elenca i limiti di assunzione accettabile (AI) già stabiliti per le singole nitrosammine; l'Appendice 2 descrive il Carcinogenic Potency Categorisation Approach (CPCA) per derivare l'AI delle nitrosammine prive di dati sperimentali, incluse le NDSRI (nitrosammine correlate al principio attivo); l'Appendice 3 definisce le condizioni dell'Enhanced Ames Test. Il CMDh pubblica inoltre i template ufficiali di risposta per lo Step 1 ("risk identified" e "no risk identified"), che conviene usare come base del proprio dossier. Sul fronte USA, la FDA ha consolidato le proprie aspettative nella guidance "Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs" (Revision 2, settembre 2024) e in una guidance dedicata ai limiti raccomandati per le NDSRI. I principi generali restano quelli dell'ICH M7(R2) sulle impurezze mutagene.
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Le tre fasi della call for review
La procedura europea è articolata in tre step, e la stessa logica è riutilizzabile per ogni nuovo prodotto o variazione:
- Step 1 – Risk evaluation: analisi documentale di processo, materie prime, eccipienti, packaging e supply chain per identificare cause radice plausibili di formazione o contaminazione. L'esito è binario: rischio identificato o nessun rischio.
- Step 2 – Confirmatory testing: se un rischio è identificato, si testano i lotti con metodi analitici sensibili (tipicamente LC-MS/MS o GC-MS), con LOQ adeguato ai limiti applicabili.
- Step 3 – Variazione: se la presenza è confermata sopra i limiti, si implementano misure correttive (riformulazione, cambio fornitore, controlli in specifica) tramite variazione all'AIC.
Le scadenze originarie della call for review sono passate (per i prodotti chimici lo Step 3 andava chiuso entro il 1° ottobre 2023), ma gli obblighi restano pienamente in vigore: ogni nuova domanda di AIC, ogni variazione rilevante e ogni nuova informazione sulle cause radice richiede una valutazione aggiornata, e le azioni correttive vanno implementate entro tre anni da quando viene stabilito un nuovo limite AI.
Come strutturare il template di risk assessment
Un nitrosamine risk assessment difendibile in audit contiene almeno queste sezioni:
- Scopo e identificazione del prodotto: nome, AIC, forma farmaceutica, dose massima giornaliera (serve per convertire l'AI in ppm).
- Descrizione del processo: via di sintesi dell'API, reagenti e solventi (attenzione a nitriti e ammine secondarie o terziarie), solventi recuperati, condizioni di reazione.
- Analisi delle cause radice: per ciascuna delle cause note — agenti nitrosanti più ammine vulnerabili, solventi e catalizzatori contaminati, materiali recuperati, cross-contamination, eccipienti con nitriti in traccia, acqua, packaging primario — documentare se è plausibile nel proprio caso.
- Valutazione delle NDSRI: se l'API o le sue impurezze contengono ammine vulnerabili, valutare la possibile nitrosazione del principio attivo stesso.
- Conclusione e limiti applicabili: AI da Appendice 1 o da CPCA, conversione in concentrazione, confronto con la capacità analitica.
- Decisione e follow-up: esito Step 1, eventuale piano di confirmatory testing, revisione periodica nel PQR e nel change control.
Limiti di assunzione accettabile: l'approccio CPCA
Per le nitrosammine senza dati di cancerogenicità, l'AI si determina con il CPCA, che assegna una categoria di potenza in base alle caratteristiche strutturali della molecola (attivazione in alfa, gruppi deattivanti, steric hindrance):
| Categoria CPCA | Potenza prevista | Limite AI (ng/die) |
|---|---|---|
| 1 | Potenza elevata | 18 |
| 2 | Potenza alta | 100 |
| 3 | Potenza intermedia | 400 |
| 4 | Potenza bassa | 1500 |
| 5 | Potenza molto bassa | 1500 |
Per le nitrosammine con dati robusti valgono invece gli AI dell'Appendice 1: ad esempio 96 ng/die per NDMA e 26,5 ng/die per NDEA. Dove più nitrosammine coesistono nello stesso prodotto, il rischio va valutato in modo cumulativo, e per durate di trattamento limitate il Q&A ammette approcci less-than-lifetime. In ogni caso il limite in ppm dipende dalla dose massima giornaliera: un AI di 18 ng/die su una dose da 600 mg/die significa 0,03 ppm — un livello che il metodo analitico deve saper vedere.
Gli errori che gli ispettori contestano più spesso
Tre debolezze ricorrono nei finding: risk assessment "fotocopia" del fornitore di API, privi di valutazione sul prodotto finito (eccipienti, acqua, packaging, stabilità); conclusioni di "nessun rischio" non supportate da evidenze documentali sulla supply chain; e assenza di manutenzione del documento, che non viene aggiornato dopo change control, cambi fornitore o nuove revisioni del Q&A. Il risk assessment nitrosammine è un documento vivo: va richiamato nel PQR e riesaminato a ogni variazione rilevante.
Raccomandazione GuideGxP
Trattate il nitrosamine risk assessment come un processo QRM a tutti gli effetti, non come un adempimento una tantum: assegnate un owner, definite un trigger di revisione nel change control, usate i template CMDh come formato di risposta e mantenete una tabella master con AI, categoria CPCA e stato di ogni prodotto del portafoglio. In audit, la capacità di mostrare la catena completa — causa radice, limite, dato analitico, decisione — vale più di cento pagine di premesse normative.
Per andare oltre: la guida GuideGxP Impurezze elementari, mutagene e nitrosammine: il risk assessment secondo ICH Q3D e M7 include il percorso operativo completo PDE/TTC/CPCA con toolkit Excel e Word pronti all'uso.
