PIC/S GMP Guide Part 2 ist der Abschnitt des PIC/S Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products (PE 009), der den pharmazeutischen Wirkstoffen gewidmet ist: Er legt die GMP-Anforderungen für die Herstellung der APIs (Active Pharmaceutical Ingredients) fest, die als Ausgangsstoffe von Arzneimitteln verwendet werden. Der Text übernimmt die Leitlinie ICH Q7 und ist für die PIC/S-Behörden die Inspektionsreferenz für Wirkstoffhersteller. In diesem Artikel sehen wir, was die Part II ist, wie sie aufgebaut ist, ab welchem Punkt des Prozesses sie gilt und welche Punkte Inspektoren am häufigsten prüfen.
Was die PIC/S GMP Guide Part 2 ist und für wen sie gilt
Der PIC/S GMP Guide (Dokument PE 009) ist in drei Blöcke gegliedert: Part I für Arzneimittel (Fertigprodukte), Part II für APIs und die thematischen Annexe. Die derzeit gültige Version ist die PE 009-18, in Kraft seit dem 24. September 2026: Die Revision betraf den Annex 19 (Reference and Retention Samples), während die Part II unverändert blieb.
Die Part II geht auf die Leitlinie ICH Q7 „Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients" zurück, die im November 2000 von der ICH verabschiedet und sowohl vom PIC/S als auch von der Europäischen Union (EudraLex Volume 4, Part II — Teil II des EU-GMP-Leitfadens) im Wesentlichen wortgleich übernommen wurde. Diese Angleichung ist ein konkreter Vorteil: Ein API-Standort, der die Part II erfüllt, arbeitet faktisch nach demselben Text, auf den sich die PIC/S-Behörden (darunter Swissmedic, die deutschen Länderbehörden über den EU-GMP-Leitfaden, TGA und FDA) und das EU-GMP-Regelwerk beziehen.
Sie gilt für die Herstellung von APIs für den menschlichen Gebrauch durch chemische Synthese, Extraktion, klassische Fermentation, Zellkultur und Gewinnung aus natürlichen Quellen, einschließlich Umverpackungs- und Umetikettierungsbetrieben, Brokern und Händlern. Ausdrücklich vom Anwendungsbereich ausgenommen sind gemäß ICH Q7 Impfstoffe, ganze Zellen, Vollblut und Plasma mit ihren Derivaten sowie Gentherapie-APIs; bei sterilen APIs werden die Sterilisations- und aseptischen Verarbeitungsschritte nicht von der Part II abgedeckt, sondern fallen unter die Anforderungen für Arzneimittel (Part I und Annex 1).
Wo GMP beginnt: das API Starting Material
Das wichtigste operative Konzept der Part II ist, dass GMP nicht ab Beginn der Synthese gilt, sondern ab dem Punkt der Einführung des API Starting Material in den Prozess. Die Definition des Starting Material muss vom Hersteller vorgeschlagen und wissenschaftlich begründet werden: Ab diesem Punkt steigen die Anforderungen entlang des Prozesses schrittweise an, bis zur maximalen Strenge in den letzten Schritten der Reinigung, Isolierung und Verpackung.
ICH Q7 selbst enthält eine Anwendbarkeitstabelle, die für jede Herstellungsart (chemische Synthese, Extraktion, Biotechnologie, klassische Fermentation) angibt, ab welchem Schritt der Text verbindlich wird. Im Audit gehören die Begründung des Starting Material und die Übereinstimmung zwischen Zulassungsdossier und Realität im Betrieb zu den ersten Prüfpunkten.
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Der Aufbau der Part II: 20 Kapitel
Die Part II ist in 20 Kapitel gegliedert, die den gesamten Lebenszyklus des API abdecken. Die Tabelle fasst die Hauptblöcke und ihren operativen Fokus zusammen.
| Kapitel | Thema | Operativer Fokus |
|---|---|---|
| 1–3 | Einleitung, Quality Management, Personal | Anwendungsbereich, von der Produktion unabhängige Qualitätseinheit, Schulung und Hygiene |
| 4–5 | Gebäude, Anlagen und Ausrüstung | Trennung, Medien, Reinigung, Kalibrierung und computergestützte Systeme |
| 6–7 | Dokumentation und Materialwirtschaft | Chargendokumentation, Spezifikationen, Probenahme und Freigabe der Materialien |
| 8–10 | Produktion, Verpackung, Lagerung und Vertrieb | In-Prozess-Kontrollen, erwartete Ausbeuten, Kennzeichnung, Retouren und Versand |
| 11–12 | Laborkontrollen und Validierung | API-Spezifikationen, Stabilität, Retest-Datum, Prozess-, Reinigungs- und Methodenvalidierung |
| 13–16 | Change Control, Zurückweisung und Wiederverwendung, Reklamationen und Rückrufe, Lohnherstellung | Änderungsbewertung, Reprocessing vs. Reworking, Lösungsmittelrückgewinnung, Quality Agreements |
| 17–19 | Agenten, Broker und Händler; Zellkultur/Fermentation; APIs für klinische Prüfungen | Rückverfolgbarkeit der Lieferkette, Biotech-Anforderungen, angemessene GMP für Prüfpräparate |
| 20 | Glossar | Verbindliche Definitionen (Starting Material, Zwischenprodukt, Mutterlauge usw.) |
Zwei Kapitel verdienen besondere Aufmerksamkeit. Kapitel 14 regelt den Unterschied zwischen Reprocessing (Wiederholung eines im Prozess vorgesehenen Schritts) und Reworking (Behandlung mit abweichenden Schritten, die Untersuchung, Bewertung und in der Regel zusätzliche Daten erfordert): Beide zu verwechseln ist ein klassischer Fehler. Kapitel 17 dehnt GMP-Pflichten auf jene aus, die nicht herstellen, sondern mit APIs handeln, sie umverpacken oder umetikettieren: Auch ein Händler muss die vollständige Rückverfolgbarkeit bis zum Originalhersteller gewährleisten.
Part I vs. Part II: Was sich wirklich ändert
Gegenüber der Part I spiegelt die Part II die chemische und oft Mehrzweck-Natur von API-Anlagen wider. Die relevantesten praktischen Unterschiede: die Zulässigkeit von Reinigungsstandards und Umgebungsklassifizierung, die der Prozessphase angemessen sind (die Anforderungen steigen zu den letzten Schritten hin); die Verwendung eines Retest-Datums als Alternative zum Verfalldatum für viele APIs; die zentrale Rolle der Starting-Material-Definition, die es in der Part I nicht gibt; und der Umgang mit Mutterlaugen, Lösungsmittelrückgewinnung und Reprocessing, wie sie für die chemische Synthese typisch sind. Die Systempfeiler bleiben identisch: unabhängige Qualitätseinheit, Change Control, Abweichungsmanagement, Validierung und Datenintegrität.
Für europäische Hersteller wird der Rahmen dadurch verstärkt, dass die Verwendung GMP-konform hergestellter Wirkstoffe eine gesetzliche Pflicht des Inhabers der Herstellungserlaubnis für das Arzneimittel ist: Die Lieferantenqualifizierung für APIs und die Audits an deren Standorten werden in der Praxis genau anhand der Part II durchgeführt.
Die am häufigsten geprüften Punkte in Inspektionen
- Begründung des API Starting Material und Übereinstimmung mit dem Zulassungsdossier.
- Unabhängigkeit und Verantwortlichkeiten der Qualitätseinheit: Chargenfreigabe, Genehmigung von Spezifikationen, Verfahren und Änderungen.
- Umgang mit Reprocessing, Reworking und Lösungsmittelrückgewinnung, mit Begründungen und Daten.
- Laborkontrollen: OOS-Management, laufende Stabilität, Vergabe des Retest-Datums.
- Rückverfolgbarkeit der Lieferkette für Broker, Händler und Umverpacker (Kapitel 17).
- Prozess- und Reinigungsvalidierung in Mehrproduktanlagen, mit verteidigbaren Carryover-Grenzwerten.
GuideGxP-Empfehlung
Behandeln Sie die Part II als Text, den man kartiert, nicht nur zitiert: Erstellen Sie eine Matrix, die die 20 Kapitel mit Ihren SOPs und den verfügbaren Nachweisen (Chargendokumentation, Change-Control-Log, Validierungsberichte) verknüpft, und nutzen Sie sie sowohl für Selbstinspektionen als auch zur Vorbereitung der Audits bei Ihren API-Lieferanten. Widmen Sie der Definition des Starting Material eine schriftliche Begründung und überprüfen Sie sie bei jeder Prozess- oder Lieferantenänderung: Es ist der Punkt, an dem eine PIC/S-Inspektion den gesamten GMP-Geltungsbereich des Standorts infrage stellen kann. Und denken Sie daran, dass ICH Q7 nicht allein steht: Sie steht im Dialog mit ICH Q9 (Risikomanagement), Q10 (Qualitätssystem) und Q11 (Entwicklung und Definition des Starting Material).
Um die gesamte ICH-Q-Reihe zu beherrschen — einschließlich Q7 und ihrer Verbindungen zu Q8–Q12 und zum neuen Q1 — zeigt unsere operative Anleitung Quality Guidelines ICH Q: Was wirklich anwendbar ist, und die Readiness für das neue Q1 Satz für Satz, wo der ICH-Text verbindliche Kraft hat und wie man das im Audit nachweist.
