La révision de la EU GMP Partie IV, les lignes directrices BPF spécifiques aux médicaments de thérapie innovante (ATMP), est officiellement lancée : avec le concept paper EMA/INS/GMP/48771/2025, le GMP/GDP Inspectors Working Group de l'EMA a engagé l'alignement de la Partie IV sur l'Annexe 1 de 2022, en introduisant la stratégie de contrôle de la contamination (CCS), ICH Q9 et Q10 et des exigences actualisées pour les systèmes clos et les nouvelles technologies. Pour qui fabrique des thérapies cellulaires, des thérapies géniques ou des produits issus de l'ingénierie tissulaire, c'est le changement réglementaire le plus important depuis 2018 : mieux vaut comprendre dès maintenant ce qui va changer et quoi préparer avant l'arrivée du projet de texte.
Pourquoi la révision de la EU GMP Partie IV pour les ATMP
La Partie IV d'EudraLex Volume 4 (« Guidelines on Good Manufacturing Practice specific to Advanced Therapy Medicinal Products ») a été adoptée par la Commission européenne en novembre 2017 et s'applique depuis 2018. Elle est née comme un corpus autonome, fondé sur le risque, pensé pour les spécificités des ATMP : lots individuels, matières de départ d'origine humaine, manipulations manuelles, durées de conservation très courtes.
Depuis, le cadre de référence de la fabrication stérile a radicalement changé. L'Annexe 1 révisée, en vigueur depuis août 2023, a redéfini les exigences et les attentes d'inspection sur la stratégie de contrôle de la contamination (CCS), la qualification des salles blanches, les barrières (isolateurs et RABS), la surveillance environnementale et l'Aseptic Process Simulation. La Partie IV, figée en 2017, ne reflète pas ces concepts, n'intègre pas ICH Q9 (gestion du risque qualité) ni ICH Q10 (système qualité pharmaceutique) et ne couvre pas correctement des technologies désormais courantes dans la production de thérapies innovantes. Résultat concret : fabricants et inspecteurs naviguent aujourd'hui entre deux textes non alignés, avec des interprétations divergentes précisément sur les points les plus critiques pour la stérilité.
Le public concerné est plus large qu'il n'y paraît : non seulement les titulaires d'autorisation de fabrication d'ATMP, mais aussi les CDMO qui produisent pour des tiers, les établissements hospitaliers et académiques qui fabriquent sous exemption, et les fournisseurs de matières de départ d'origine humaine. Les QP qui certifient des lots d'ATMP devront elles aussi réaligner leurs critères de libération sur le nouveau texte, car des justifications de stérilité acceptables aujourd'hui pourraient ne plus l'être demain.
Ce que propose le concept paper de l'EMA
Le concept paper, en consultation publique du 8 mai au 8 juillet 2025, délimite un périmètre précis : la révision porte sur les sections relatives à la fabrication stérile, pas sur l'ensemble de la Partie IV. Les domaines d'intervention annoncés sont les suivants :
| Domaine de révision | Ce qui change en pratique |
|---|---|
| Alignement sur l'Annexe 1 | Exigences de fabrication stérile harmonisées avec le texte de 2022, en conservant une flexibilité pour les spécificités des ATMP |
| Stratégie de contrôle de la contamination | Introduction formelle de la CCS comme document de synthèse des contrôles de contamination du site |
| ICH Q9 et Q10 | Intégration de la gestion du risque qualité et du système qualité pharmaceutique dans le texte |
| Salles blanches et systèmes barrières | Attentes clarifiées sur la qualification et la gestion des salles blanches, isolateurs et RABS ; les postes de sécurité microbiologique restent admis pour les manipulations manuelles des lots individuels |
| Nouvelles technologies | Systèmes automatisés, systèmes clos à usage unique et méthodes microbiologiques rapides |
| Matières d'origine humaine | Références juridiques et définitions mises à jour selon le règlement SoHO (UE) 2024/1938, applicable à partir du 7 août 2027 |
Deux messages du concept paper méritent attention. Premièrement : l'alignement sur l'Annexe 1 ne sera pas une transposition mécanique, car l'EMA reconnaît que la production d'ATMP exige une approche flexible. Deuxièmement : la confirmation des postes de sécurité microbiologique est un choix délibéré, motivé par la nature manuelle et individualisée de nombreuses opérations sur cellules, et distingue nettement la Partie IV de la philosophie « barrière d'abord » de l'Annexe 1.
Si vous suivez les évolutions de l'Annexe 1, de la Partie IV et des BPF pour les thérapies innovantes, abonnez-vous à The Pragmatic GMP, la newsletter hebdomadaire gratuite de GuideGxP : chaque semaine, une sélection d'actualités réglementaires et de conseils opérationnels prêts à appliquer sur site.
Le calendrier attendu
Le calendrier indiqué dans le concept paper prévoit les étapes suivantes :
- 11 mars 2025 — publication du concept paper (accord du GMP/GDP IWG le 15 avril 2025).
- 8 mai – 8 juillet 2025 — consultation publique sur le concept paper.
- Septembre 2026 — publication prévue du projet de ligne directrice révisée.
- Décembre 2026 — échéance prévue pour les commentaires des parties prenantes sur le projet.
- Mars 2027 — adoption prévue par le GMP/GDP IWG.
Les dates postérieures au concept paper sont prévisionnelles et peuvent glisser, comme souvent dans les processus de révision d'EudraLex. Le point opérationnel demeure : entre projet, consultation et adoption, la fenêtre utile pour se préparer, c'est maintenant, pas à la publication du texte final. Il faut aussi rappeler la voie parallèle du règlement SoHO : à partir du 7 août 2027, le sang, les tissus et les cellules utilisés comme matières de départ seront régis par le règlement (UE) 2024/1938, qui remplace les directives 2002/98/CE et 2004/23/CE, et la Partie IV révisée en reprendra les définitions et les références.
Quoi préparer dès aujourd'hui : 5 actions concrètes
- Gap assessment Partie IV vs Annexe 1. Comparez vos procédures de fabrication stérile aux exigences de l'Annexe 1 de 2022 : classification et qualification des zones, surveillance environnementale, APS, habillage. Documentez où la pratique actuelle repose sur la flexibilité de la Partie IV et avec quelle justification de risque.
- Une CCS formalisée. Si le site n'a pas encore de stratégie de contrôle de la contamination documentée, c'est l'investissement au meilleur retour : elle sera exigée explicitement et constitue déjà aujourd'hui une attente consolidée en inspection.
- Des justifications pour les postes de sécurité microbiologique et les systèmes ouverts. Le PSM reste admis, mais attendez-vous à des questions plus pointues sur la justification du risque, le first air, les flux et la surveillance : renforcez dès maintenant vos justifications documentaires.
- Un dossier des systèmes clos et à usage unique. Recensez systèmes clos, usage unique et automatisation : intégrité, extractibles et relargables, validation des connexions stériles. Ce seront des chapitres explicites du nouveau texte.
- Cartographie des matières d'origine humaine. Vérifiez accords et qualifications avec les banques de tissus et les établissements de transfusion dans l'optique SoHO : responsabilité des activités, traçabilité donneur-lot, exigences d'importation.
Recommandation GuideGxP
Traitez la révision de la Partie IV comme un projet de maîtrise des changements réglementaires, pas comme une actualité à surveiller : ouvrez dès maintenant une évaluation avec responsables et échéances, en utilisant le concept paper comme index des chapitres qui changeront. Planifiez aussi votre participation à la consultation sur le projet attendu : commenter au stade du draft est le seul moment où les spécificités de votre procédé peuvent encore entrer dans le texte, et c'est une activité que l'AQ et les affaires réglementaires devraient budgéter dès à présent. Ceux qui ont bien mis en œuvre l'Annexe 1 ont déjà fait l'essentiel du travail ; ceux qui produisent des ATMP en s'appuyant sur la flexibilité de la Partie IV de 2017 doivent démontrer, données à l'appui, que cette flexibilité survit au nouveau texte. Dans les deux cas, la CCS est le document qui tient tout l'ensemble.
Pour démarrer sur des bases solides, le Guide opérationnel des Annexes GMP 1, 15, 16 et 20 – avec best practices de GuideGxP couvre précisément les exigences de l'Annexe 1 (CCS, qualification, APS) sur lesquelles la Partie IV s'aligne, avec des check-lists et des outils prêts à l'emploi.
Sources officielles
- EMA – Concept paper on the revision of Part IV GMP Guidelines specific to ATMPs (EMA/INS/GMP/48771/2025)
- Commission européenne – EudraLex Volume 4 (Partie IV : BPF pour les ATMP)
- Commission européenne – EU GMP Annexe 1 : fabrication des médicaments stériles (2022)
- Règlement (UE) 2024/1938 relatif aux substances d'origine humaine (SoHO)
