FAT, SAT, IQ, OQ e PQ dei sistemi Pharmaceutical Water e WFI

Il protocollo di PQ è chiuso, i risultati sono tutti conformi, il report è firmato. In audit la domanda non è quella: è perché la PQ è finita proprio quel giorno. Se la risposta è che il piano prevedeva tre fasi e la terza si è conclusa, la conversazione peggiora rapidamente. Nessun testo vigente prescrive tre fasi, e la durata della qualifica risulta decisa dal cronoprogramma di progetto, non da un razionale tecnico.

È il punto in cui la qualifica di un sistema acqua si separa da quella di quasi tutte le altre utilities. Un impianto di aria compressa si comporta domani come oggi; un sistema acqua ha una componente biologica che si esprime nel tempo e dipende dalla temperatura di esercizio, dall'acqua di alimentazione e dalla stagione. L'Annex 1 lo dice al punto 6.8: i sistemi acqua vanno qualificati e validati per il controllo fisico, chimico e microbiologico tenendo conto della variazione stagionale. Una qualifica chiusa in poche settimane invernali, con alert level derivati da quelle stesse settimane, non ha risposto alla domanda che l'Annex 1 pone.

Il secondo problema sta a monte: lo sforzo viene speso a eseguire test, non a decidere quali test servano e perché. Il risultato è un pacchetto in cui la stessa verifica compare in FAT, IQ e OQ mentre un requisito critico non compare da nessuna parte. Quello che segue tratta la catena completa dal punto di vista delle decisioni da prendere e documentare.

Che cosa deve dimostrare la qualifica di un sistema acqua

L'Annex 1 al punto 6.7 descrive la catena in una frase: l'impianto di trattamento e distribuzione dell'acqua va progettato, costruito, installato, commissionato, qualificato, monitorato e mantenuto per prevenire la contaminazione microbiologica. È l'unico punto che nomina il commissioning accanto alla qualifica: non precede la fase «vera», è un anello della stessa catena e il suo esito condiziona ciò che la qualifica può dimostrare.

Al termine il sito deve poter esibire quattro cose: che l'installato corrisponde al progetto approvato e che il progetto risponde a requisiti d'uso definiti; che il sistema funziona anche nelle condizioni sfavorevoli; che nel tempo produce acqua conforme in modo riproducibile, con dati sufficienti a fissare gli alert level del punto 6.13; che esiste tracciabilità fra ciò che era richiesto e ciò che è stato verificato. Il confine va dichiarato prima: il sistema non inizia allo skid ma al punto di consegna dell'acqua di alimentazione, perché il punto 6.10 richiede che il WFI sia prodotto da acqua conforme a specifiche definite in qualifica.

Il quadro regolatorio applicabile

Il framework UE è l'Annex 15 di EudraLex Volume 4, revisione 2015, in operazione dal 1 ottobre 2015: struttura la qualifica in fasi (DQ, IQ, OQ, PQ), riconosce che parte delle verifiche possa essere anticipata in FAT e SAT, e impone il principio che regge tutto il resto — criteri di accettazione approvati prima dell'esecuzione, deviazioni gestite e risolte prima di dichiarare conclusa la fase. Non contiene requisiti specifici per i sistemi acqua: quelli stanno nell'Annex 1.

Le clausole acqua dell'Annex 1 (C(2022) 5938 final, in operazione dal 25 agosto 2023) traducono il framework in oggetti verificabili. Il punto 6.9 richiede flusso turbolento e portata stabilita in qualifica e monitorata di routine: genera un test di OQ e un parametro di monitoraggio. Il punto 6.13 richiede alert level basati sui dati della qualifica iniziale, riesaminati periodicamente — quindi sono un output della PQ, non un suo criterio di accettazione. Il punto 6.15 richiede monitoraggio continuo, come TOC e conducibilità, per i sistemi WFI.

La guideline EMA/CHMP/CVMP/QWP/496873/2018, in vigore dal 1 febbraio 2021, afferma che validazione e qualifica dei sistemi di purificazione, stoccaggio e distribuzione sono fondamentali per le GMP e parte integrante dell'ispezione GMP, ma non fissa dettagli di protocollo né criteri di accettazione. Il Q&A EMA/INS/GMP/443117/2017 sulla produzione di WFI con metodi non distillativi, dal 1 agosto 2017, è l'unico documento del pacchetto che dia indicazioni temporali, e solo nel proprio ambito: attende testing esteso, con testing giornaliero di tutti i punti critici nella fase iniziale e dati su circa un anno per catturare la variazione stagionale.

Nota — concept paper di revisione dell'Annex 15

Il 9 febbraio 2026 è stato pubblicato un concept paper sulla revisione EU-PIC/S dell'Annex 15, con corrigendum del 16 luglio 2026 e consultazione chiusa il 9 aprile 2026. Alla data di questo articolo l'Annex 15 non è stato rivisto: il testo applicabile resta la revisione 2015. Un concept paper non è un requisito e non genera obblighi: va monitorato in regulatory intelligence, non citato in un protocollo né usato per giustificare scelte di qualifica.

La strategia CQV si decide prima dei protocolli

La decisione che determina costo e difendibilità dell'intero pacchetto viene presa all'inizio, quando si stabilisce quanta verifica dedicare a ciascun elemento e quali evidenze di ingegneria riconoscere. È una decisione di rischio, non di budget, e va documentata in un piano di CQV approvato prima dell'esecuzione. Il metodo è quello di ASTM E2500-25 (approvata il 1 aprile 2025), che lega l'ampiezza della verifica all'impatto sulla qualità del prodotto e ammette che le attività di ingegneria valgano come verifica se eseguite in condizioni controllate, con ICH Q9(R1) (Step 4, 18 gennaio 2023) come riferimento di risk management e l'ISPE Good Practice Guide Approaches to C&Q of Pharmaceutical Water and Steam Systems come guida di settore, non normativa.

Il riutilizzo delle attività di commissioning e di FAT non è però gratuito. Perché un'evidenza valga come verifica servono criteri di accettazione e procedura approvati prima, esecutori competenti e identificabili, strumentazione tarata, dato integro e recuperabile, approvazione finale in capo alla Qualità. Se manca uno solo di questi elementi l'attività resta buona pratica ingegneristica e va rifatta nel pacchetto GMP: il riutilizzo si paga in anticipo, in preparazione.

La colonna dei pesi è volutamente vuota: la ponderazione dipende dal contesto del sito e dalla destinazione dell'acqua, e va assegnata e giustificata internamente prima di applicare la matrice. Il metodo è trattato nell'articolo sul quality risk management dei sistemi acqua.

DQ: verificare che il progetto risponda alla URS

La DQ è una verifica documentale che non richiede hardware, e per questo viene rimandata fino a diventare inutile: firmata dopo la costruzione non verifica nulla, perché le non conformità di progetto non sono più correggibili a costo accettabile. Deve chiudersi prima del rilascio alla fabbricazione e produrre un esito tracciabile requisito per requisito. Se la URS è generica la DQ non è eseguibile, e il problema riemerge a valle come criteri di accettazione inventati in fase di protocollo: la costruzione di requisiti verificabili è trattata nell'articolo sulla URS dei sistemi acqua farmaceutica e WFI.

FAT, commissioning e SAT

Il FAT ha un vantaggio strutturale — correggere in officina costa una frazione di quanto costi correggere in sito — ma va sfruttato sapendo che cosa non può dimostrare. L'acqua di alimentazione è quella del fornitore, quindi le prestazioni di rimozione osservate non sono trasferibili e non valgono come evidenza di prestazione; mancano il loop, le utilities di sito e il profilo reale dei consumi. Il FAT verifica bene la conformità della fornitura e la funzionalità intrinseca: materiali e certificati, documentazione di saldatura, strumentazione e tarature, logica di controllo e sequenze, gestione degli accessi, allarmi di skid, comportamento su simulazione dei guasti. Chiude con una punch list classificata per impatto e con l'elenco delle prove differite a SAT o OQ.

Fra l'arrivo dei componenti e la qualifica formale c'è la fase che decide se il sistema sarà qualificabile: flussaggio e rimozione dei residui di costruzione, prove di tenuta, ispezione e documentazione delle saldature, verifica di pendenze e drenabilità, pulizia e passivazione della superficie interna, taratura, tuning dei loop di regolazione, prima sanitizzazione. I riferimenti per pulizia, decapaggio e passivazione dell'acciaio inossidabile sono ASTM A380/A380M-25 e ASTM A967/A967M-25; per dimensioni, giunzioni, materiali e finiture il riferimento contrattuale è l'ASME BPE, la cui edizione applicabile va fissata nel contratto. Comprimerla per recuperare ritardi significa investigare per settimane, in PQ, risultati microbiologici erratici prodotti da un loop non passivato correttamente; eseguirla bene senza protocollo approvato ed esecutori identificati significa non poterla riutilizzare. Il SAT copre poi ciò che il FAT non poteva coprire: utilities reali, interfacce con l'esistente, comunicazione con la supervisione.

IQ e OQ: conformità dell'installato e funzionamento ai limiti

L'IQ risponde a una domanda sola: l'installato corrisponde al progetto approvato ed è documentato. Non è una checklist di presenza ma una verifica di conformità, e ogni voce deve riportare il documento di progetto contro cui è verificata. Gli elementi che nei sistemi acqua fanno la differenza in ispezione sono ricorrenti: P&ID as-built coerenti con l'installato; certificati dei materiali a contatto con il prodotto, con tracciabilità dei lotti; documentazione delle saldature, comprese le ispezioni boroscopiche dove previste; finiture superficiali; pendenze e assenza di dead leg secondo il punto 6.7; strumenti con tarature riferibili; filtri di sfiato del serbatoio, per i quali il punto 6.11 richiede integrity test prima dell'installazione e dopo l'uso e la prevenzione della condensa; versione e configurazione del software.

L'OQ verifica il funzionamento nell'intervallo operativo definito, e soprattutto ai suoi estremi: al carico medio un sistema si comporta bene quasi per costruzione, i problemi emergono al consumo massimo simultaneo, al ritorno da un fermo, durante la sanitizzazione o quando un punto d'uso si apre mentre il loop è in transitorio. Non possono mancare portata e regime di flusso in tutti i rami, con dimostrazione delle condizioni stabilite in qualifica secondo il punto 6.9; distribuzione della temperatura in loop e serbatoio per i sistemi caldi; tenuta dei set point a consumo variabile; scenari di consumo sfavorevole e sequenza di ripristino; monitoraggio continuo e logica di diversione, dove presente. Per TOC e conducibilità i documenti governanti restano USP <643> e USP <645>: il capitolo <643> definisce un target limit response di 500 µg di carbonio per litro e dichiara esplicitamente di non stabilire con quale frequenza eseguire il system suitability test, lasciandola alla valutazione di rischio dell'utilizzatore.

Allarmi, interlock e modalità di guasto

Il test degli allarmi viene spesso ridotto a una lista di soglie forzate da software. Un test difendibile verifica quattro cose per ciascun allarme rilevante: che si generi alla condizione reale e non solo alla forzatura; che sia annunciato dove qualcuno lo vedrà nel turno in cui accade; che l'azione automatica avvenga davvero; che l'evento resti registrato in modo attribuibile e non alterabile.

Le modalità di guasto da provare, non solo da descrivere, includono mancanza di alimentazione elettrica con la sequenza di ripristino, perdita di aria compressa alle valvole, guasto di una pompa con commutazione sulla riserva, perdita di comunicazione fra PLC e supervisione, sensore fuori campo, fallimento di un ciclo di sanitizzazione. Per ciascuna vanno definiti lo stato sicuro e le condizioni di ritorno in servizio: dopo un fermo prolungato, che cosa il sito esige prima di riutilizzare l'acqua — flussaggio, sanitizzazione, campionamento o una combinazione. Vanno stabilite in qualifica, non improvvisate. Configurazione, audit trail e integrità dei dati sono trattati nell'articolo su automation, SCADA e data integrity.

PQ: dove la maggior parte dei protocolli sbaglia

La PQ deve dimostrare ciò che le fasi precedenti non possono: che il sistema produce acqua conforme in modo riproducibile nel tempo, nelle condizioni reali di esercizio, e che la variabilità osservata è compresa e sotto controllo. Ne discende una conseguenza strutturale: poiché gli alert level del punto 6.13 derivano dai dati della qualifica iniziale, non possono essere criteri di accettazione della PQ.

Fasi, durate e numeri di campioni: prassi o requisito

La suddivisione della PQ in fasi successive, con campionamento intensivo iniziale e successivo alleggerimento, è prassi industriale diffusa e ragionevole, non un requisito normativo: nessun testo vigente prescrive numero di fasi, durata, numero di campioni o frequenza di campionamento. Chi scrive «Fase 1, Fase 2, Fase 3» applica una convenzione di settore, e deve dichiararlo come tale e giustificarne i parametri.

Quei parametri dipendono dalla tecnologia di generazione, perché una catena a membrana e un sistema distillativo hanno profili di rischio microbiologico diversi; dalla temperatura di esercizio del loop — caldo, ambiente o ozonizzato; dalla variabilità e dall'origine dell'acqua di alimentazione; dall'ampiezza della variazione stagionale nel sito; dalla destinazione dell'acqua e dal grado richiesto; dalla conoscenza pregressa, cioè da sistemi equivalenti già qualificati nello stesso sito con storico disponibile; e dai tempi dei metodi microbiologici, che fissano la latenza fra prelievo e decisione.

Le uniche indicazioni temporali citabili sono quelle del Q&A EMA/INS/GMP/443117/2017, con il loro ambito: riguardano il WFI prodotto con metodi non distillativi, per il quale il documento attende testing esteso, testing giornaliero di tutti i punti critici nella fase iniziale e dati su circa un anno per la variazione stagionale. Non è una regola generale per ogni sistema acqua e non autorizza a scrivere «un anno» in un protocollo di PW senza altra giustificazione. Negli altri casi la durata va costruita: dichiarata nel protocollo, motivata sui fattori sopra, collegata a criteri espliciti di passaggio fra le fasi.

Testing della qualità dell'acqua durante la PQ

Il piano analitico ha tre componenti distinte. Gli attributi compendiali — conducibilità e TOC per PW e WFI, endotossine per il WFI — hanno criteri stabiliti dalla monografia applicabile: si citano, non si inventano. Il controllo microbiologico non ha limiti compendiali: USP dichiara esplicitamente che, data la varietà d'uso di queste acque, i requisiti microbiologici non sono inclusi nelle monografie. Il capitolo informativo USP <1231> riporta livelli di azione non vincolanti — 100 cfu/mL per Purified Water e 10 cfu/100 mL per Water for Injection, oltre i quali l'acqua è inadatta all'uso e scatta un'investigazione — e afferma che gli utilizzatori stabiliscono specifiche interne o livelli di idoneità all'uso. Il terzo componente è l'acqua di alimentazione, da campionare in parallelo per tutta la PQ: senza quel dato la variabilità a valle non è interpretabile e la specifica del punto 6.10 resta non verificata.

Punti e tecnica di prelievo determinano il significato del dato più della frequenza, e sono trattati nell'articolo sui sampling plan e punti di campionamento: la tecnica usata in PQ diventa il riferimento del trending successivo, quindi va congelata e descritta con la precisione dei criteri di accettazione.

Verifica della sanitizzazione

Il punto 6.12 richiede che sterilizzazione, disinfezione o rigenerazione avvengano secondo uno schedule predeterminato e come azione rimediale dopo risultati fuori limite. La qualifica deve dimostrare due cose diverse: che il ciclo raggiunge le condizioni di processo in ogni punto del sistema, incluse le posizioni sfavorevoli — verifica di OQ; e che l'intervallo scelto è sostenibile, cioè che la qualità microbiologica non degrada prima del ciclo successivo — dimostrabile solo con i dati della PQ. Il WHO TRS 1025, Annex 3 richiede sanitizzazione validata a intervalli specificati lasciandoli al produttore, e il Q&A EMA menziona il trattamento termico sopra 75 °C lasciando i tempi di contatto alla validazione del produttore: nessuno dei due pubblica un intervallo universale. Il tema è trattato nell'articolo sulla qualifica dei cicli di sanitizzazione.

Tracciabilità requisito-test e deviazioni

La matrice di tracciabilità è l'unico documento che permette di rispondere in ispezione senza sfogliare l'intero pacchetto. Collega, per ogni requisito, criticità e valutazione di rischio, soluzione di progetto, fase di verifica, riferimento al test, esito e deviazioni. Due controlli la rendono utile invece che decorativa: la ricerca dei requisiti orfani, requisiti critici privi di verifica, e quella dei test orfani, prove che non rispondono ad alcun requisito e segnalano protocolli copiati da un progetto precedente. Una matrice ricostruita alla fine documenta ciò che è stato fatto, non ciò che serviva.

Una deviazione va classificata per impatto sulla qualità dell'acqua e sulla validità della fase, non per comodità di chiusura: il risultato invalida i test già eseguiti; la causa è nel sistema, nel metodo analitico, nel prelievo o nell'esecuzione; quali test vanno ripetuti e da quale punto. La red flag più grave è la revisione retroattiva del criterio di accettazione: un criterio modificato dopo aver visto il risultato non è più un criterio. Sui limiti microbiologici il Q&A EMA è esplicito: innalzarli non è buona pratica e può mascherare un sistema che sta cedendo. Le deviazioni ripetute e singolarmente minori vanno valutate in modo cumulativo, perché una serie di scostamenti dello stesso segno è un dato sul sistema.

Rilascio del sistema all'uso

Il rilascio è una decisione della Qualità e richiede un elenco chiuso di condizioni: tracciabilità completa senza requisiti orfani, deviazioni chiuse o accettate con impatto valutato, alert level derivati dai dati di qualifica secondo il punto 6.13 e caricati nel sistema di monitoraggio, piano di campionamento di routine approvato, procedure di sanitizzazione e manutenzione in vigore, personale addestrato, change control e riqualifica periodica attivi.

Resta la decisione più delicata: se usare l'acqua prima del completamento della raccolta dati che copre il ciclo stagionale. È legittima ma non automatica: va presa esplicitamente, approvata dalla Qualità e documentata con un razionale che dichiari quali dati sono disponibili, quali controlli aggiuntivi restano attivi, quali sono i criteri di sospensione dell'uso e quando gli alert level saranno riesaminati sul set completo. Non è difendibile l'uso di fatto, iniziato senza decisione formale perché la produzione doveva partire. L'evoluzione del sistema dopo il rilascio è trattata nell'articolo su periodic review e retrofit.

Esempio applicativo: Sito Delta

Sito Delta è un sito fittizio, usato solo come esempio. Delta installa un sistema WFI a membrana con loop caldo, alimentato da acqua potabile di rete di origine prevalentemente superficiale; il completamento meccanico è previsto in autunno e la produzione chiede il rilascio per l'inizio dell'anno successivo.

Nel piano CQV Delta documenta tre decisioni. La specifica dell'acqua di alimentazione è definita in qualifica come richiede il punto 6.10, con campionamento parallelo per l'intera PQ. Flussaggio, passivazione e prove di tenuta sono eseguiti sotto protocollo approvato, con criteri predefiniti ed esecutori identificati, per poterli riconoscere come verifica. Il protocollo di PQ dichiara che l'articolazione in fasi è convenzione di settore e non requisito, e motiva la durata con la tecnologia a membrana, l'origine superficiale dell'acqua, l'assenza di sistemi equivalenti già qualificati nel sito e l'ambito del Q&A EMA sul WFI non distillativo, che è il caso di Delta. Poiché il ciclo annuale si completa dopo la data richiesta dalla produzione, Delta formalizza il rilascio anticipato con un razionale approvato dalla Qualità: campionamento iniziale mantenuto su tutti i punti critici fino alla chiusura del set, criteri di sospensione dell'uso fissati, ricalcolo degli alert level pianificato sotto change control.

Errori frequenti e red flag

• Durata della PQ, numero di fasi, numero di campioni e frequenza presentati come standard di settore, senza razionale e senza legame con tecnologia e acqua di alimentazione.
• Alert level usati come criteri di accettazione della PQ, quando il punto 6.13 li definisce come derivati dai dati della qualifica.
• Specifica dell'acqua di alimentazione non definita né verificata, contro il requisito esplicito del punto 6.10 per il WFI.
• Criteri microbiologici copiati da USP <1231> e presentati come limiti compendiali obbligatori, senza dire che il capitolo è informativo e i livelli non vincolanti.
• Evidenze di commissioning riutilizzate in qualifica senza protocollo approvato, criteri predefiniti, esecutori identificati e strumentazione tarata.
• Allarmi provati solo per forzatura software; nessuna prova delle modalità di guasto e nessuna condizione documentata di ritorno in servizio dopo un fermo del loop.
• Criterio di accettazione modificato dopo l'esito per chiudere una deviazione; matrice di tracciabilità compilata alla fine, con requisiti critici privi di verifica; concept paper di revisione dell'Annex 15 citato come requisito applicabile.

Tre domande da porre in audit: perché la PQ è durata esattamente così e dove è scritto prima di iniziare; quale requisito verifica questo test e quale test verifica quel requisito; come è stata chiusa la deviazione più significativa e chi ne ha valutato l'impatto. L'insieme degli argomenti è raccolto nell'hub Pharmaceutical Water & WFI Systems.

Se lavori su decisioni di questo tipo, The Pragmatic GMP raccoglie analisi tecniche e regolatorie sui sistemi GMP con lo stesso taglio.

Key takeaway

• Durata della PQ, numero di fasi, numero di campioni e frequenza non sono requisiti normativi. L'articolazione in fasi è prassi industriale: va dichiarata come tale e giustificata con tecnologia, temperatura di esercizio, acqua di alimentazione, variazione stagionale, uso previsto e conoscenza pregressa.
• Le uniche indicazioni temporali citabili sono quelle del Q&A EMA/INS/GMP/443117/2017 nel loro ambito, il WFI prodotto con metodi non distillativi: testing esteso, testing giornaliero dei punti critici nella fase iniziale, dati su circa un anno per la variazione stagionale.
• L'Annex 1 fornisce gli oggetti verificabili: commissioning nella catena (6.7), variazione stagionale in qualifica (6.8), portata stabilita in qualifica (6.9), specifica dell'acqua di alimentazione (6.10), integrity test dei filtri di sfiato (6.11), sanitizzazione a schedule predeterminato (6.12), alert level dai dati di qualifica (6.13), monitoraggio continuo per il WFI (6.15).
• Gli alert level sono un output della PQ, non un criterio di accettazione; i limiti microbiologici non sono compendiali e vanno stabiliti internamente, con USP <1231> come riferimento informativo e non vincolante.
• Il riutilizzo delle evidenze di commissioning è coerente con ASTM E2500-25 ma richiede criteri predefiniti, procedura approvata, esecutori identificati, strumenti tarati e approvazione della Qualità. Il framework applicabile resta l'Annex 15 nella revisione 2015: il concept paper del 9 febbraio 2026 non è un requisito.
• Il rilascio prima del completamento del set stagionale è legittimo solo se esplicito, approvato dalla Qualità, con controlli intermedi, criteri di sospensione e ricalcolo pianificato degli alert level. Nessuna deviazione va chiusa rivedendo a posteriori il criterio di accettazione.

Riferimenti regolatori e tecnici

• EudraLex Volume 4, Annex 15 Qualification and Validation, revisione 2015, in operazione dal 1 ottobre 2015; concept paper sulla revisione EU-PIC/S pubblicato il 9 febbraio 2026, corrigendum del 16 luglio 2026, consultazione chiusa il 9 aprile 2026 — l'Annex 15 non è stato rivisto. Annex 1 (C(2022) 5938 final), in operazione dal 25 agosto 2023 — punti 6.7-6.13 e 6.15. health.ec.europa.eu
• EMA/CHMP/CVMP/QWP/496873/2018 Guideline on the quality of water for pharmaceutical use, dal 1 febbraio 2021; EMA/INS/GMP/443117/2017 Q&A Production of WFI by non-distillation methods – reverse osmosis, biofilms and control strategies, dal 1 agosto 2017. ema.europa.eu
• PIC/S PI 009-4 Inspection of Utilities, rev. 4, dal 1 gennaio 2021 (picscheme.org); ICH Q9(R1) Quality Risk Management, Step 4, 18 gennaio 2023 (ich.org).
• WHO TRS 1033, Annex 3 (2021) e WHO TRS 1025, Annex 3 (2020) Production of water for injection by means other than distillation. who.int
• ASTM E2500-25 (approvata il 1 aprile 2025); ASTM A380/A380M-25 e ASTM A967/A967M-25 per pulizia, decapaggio e passivazione dell'acciaio inossidabile.
• USP <1231> Water for Pharmaceutical Purposes (ufficiale dal 1 dicembre 2021), capitolo informativo; USP <643> Total Organic Carbon; USP <645> Water Conductivity.
• ASME BPE Bioprocessing Equipment, edizione applicabile da fissare contrattualmente; ISPE Good Practice Guide Approaches to C&Q of Pharmaceutical Water and Steam Systems e ISPE Baseline Guide Vol. 4 Water and Steam Systems, 3ª ed. (2019) — guide di settore, non normative.