URS per sistemi Pharmaceutical Water e WFI: requisiti, struttura e checklist

Tre offerte per lo stesso sistema WFI. Tre architetture diverse, tre prezzi non confrontabili, nessun criterio oggettivo per dire quale sia la migliore. Il problema non nasce in gara: nasce nella URS, che ha descritto un impianto invece di descrivere che cosa l'impianto deve fare.

La User Requirements Specification di un sistema di acqua farmaceutica determina tre cose insieme: quanto sarà confrontabile la bid evaluation, quanto sarà difendibile la qualifica, quanto costerà il sistema nei quindici o vent'anni successivi. È anche il documento scritto più in fretta, spesso riciclando quello del progetto precedente, e che nessuno rilegge finché non serve a giustificare qualcosa davanti a un ispettore.

Quello che segue non è una URS pronta all'uso: è la struttura del documento, il metodo per costruire ogni sezione e i criteri per capire se un requisito è scritto bene. Dove serve un numero, spiega come si costruisce la giustificazione di quel numero, perché è la giustificazione — non il numero — a reggere in qualifica e in ispezione. Il quadro completo del tema è nell'hub Pharmaceutical Water & WFI Systems.

Perché la URS condiziona gara, qualifica e costo del ciclo di vita

Sulla bid evaluation: senza requisiti misurabili le offerte si confrontano solo sul prezzo e su ciò che ciascun fornitore ha deciso di raccontare. La URS è il denominatore comune che rende commensurabili prestazioni, perimetro di fornitura, pacchetto documentale e condizioni di accettazione. Ogni requisito non scritto diventa, dopo la firma, una variante a prezzo aperto.

Sulla qualifica: l'Annex 15 di EudraLex Volume 4, revisione 2015 in operazione dal 1 ottobre 2015, struttura il ciclo di qualificazione e validazione; il progetto viene verificato contro i requisiti dell'utilizzatore e le prestazioni contro l'uso previsto. Un requisito non verificabile non produce un test, produce un protocollo costruito a posteriori. Il concept paper sulla revisione EU-PIC/S dell'Annex 15, pubblicato il 9 febbraio 2026 con corrigendum del 16 luglio 2026 e consultazione chiusa il 9 aprile 2026, non ha modificato l'Annex 15: il testo applicabile resta quello del 2015.

Sul costo del ciclo di vita: sanitizzazione, materiali, ridondanze, accessibilità della strumentazione, punti di campionamento, apertura dell'automazione e disponibilità dei ricambi costano poco quando si scrivono e moltissimo quando si cambiano. Su come diventano criteri di gara e voci di TCO si veda l'articolo sulla selezione del fornitore di sistemi acqua.

Quadro regolatorio: che cosa è vincolo e che cosa è scelta

Nessun testo normativo prescrive il formato di una URS. I testi prescrivono i risultati che il sistema deve garantire e il fatto che siano specificati, verificati e documentati. Una URS che confonde requisito normativo, good engineering practice e scelta di progetto rende impossibile discutere le deviazioni, perché non si sa più che cosa è negoziabile.

Due letture pesano subito sulla struttura del documento. L'Annex 1 punto 6.8 richiede che i sistemi acqua siano qualificati e validati per il controllo fisico, chimico e microbiologico tenendo conto della variazione stagionale: si soddisfa a monte, nei dati di source water. La guideline EMA 496873/2018 lega il grado dell'acqua all'uso previsto: la sezione intended use non è un preambolo, è la sezione da cui discende quasi tutto il resto.

Intended use e system boundary

Il grado si deriva, non si sceglie

Una URS corretta comincia da un elenco di usi, non da un impianto. Per ciascun uso: prodotto o processo servito, fase di impiego, contatto diretto o indiretto, natura sterile o non sterile del prodotto finito, via di somministrazione, portata e temperatura al punto d'uso, continuità del prelievo, e se l'acqua entra nella formulazione o serve al lavaggio.

Da qui il grado si deriva. La guideline EMA 496873/2018 tratta separatamente l'acqua come eccipiente, con grado minimo in funzione della natura sterile o non sterile del prodotto e della via di somministrazione (s.5.1), e l'acqua usata nella fabbricazione di sostanze attive e forme farmaceutiche, dove gradi inferiori sono ammessi nelle fasi iniziali di sintesi (s.5.2). Un sito con più linee può quindi avere legittimamente più gradi di acqua: il confronto è sviluppato nell'articolo su come scegliere fra Purified Water e WFI.

L'errore ricorrente è scrivere WFI per tutto il sito perché "è più sicuro". Non lo è: è più caro in capex ed energia, più oneroso in sanitizzazione e qualifica, e carica l'esercizio di un monitoraggio non necessario. La sovraqualità è una scelta di progetto da giustificare come tutte le altre.

System boundary

È la sezione che evita la frase più costosa dei progetti utility: "non era nel mio scope". Vanno fissati quattro confini, possibilmente con uno schema a blocchi.

• A monte: punto di consegna dell'acqua di alimentazione, chi la garantisce, con quali caratteristiche e con quale continuità di pressione. Il riferimento minimo è il 21 CFR 211.48(a), che richiede acqua potabile fornita under continuous positive pressure in un sistema idraulico privo di difetti che possano contribuire a contaminare il prodotto; il 211.48(b) tratta scarichi e back-siphonage.
• Di fornitura: che cosa è nello scope del fornitore e che cosa resta al sito (opere civili, allacci elettrici, vapore, aria compressa, acqua di raffreddamento, scarichi, rete dati).
• A valle: dove finisce il sistema e comincia l'apparecchiatura utilizzatrice, tipicamente l'ultima valvola del punto d'uso. Da lì dipendono responsabilità del campionamento, sanitizzabilità del tratto terminale e gestione dei flessibili.
• Informativo: quali dati escono e verso quali destinazioni (SCADA, historian, LIMS, building management), con quale protocollo e con quale responsabilità sulla conservazione del record.

Source water: il vincolo che il progetto non può ignorare

La qualità dell'acqua di alimentazione determina tecnologia ammissibile, consumo di reagenti, frequenza di sanitizzazione e rischio microbiologico dell'intero sistema. La monografia USP Purified Water è esplicita: l'acqua è preparata a partire da acqua conforme alle US EPA National Primary Drinking Water Regulations, o alle regolamentazioni sull'acqua potabile dell'Unione Europea o del Giappone, o alle WHO Guidelines for Drinking Water Quality, e non contiene sostanze aggiunte. La potabilità è il pavimento, non il dato di progetto.

Il dato di progetto è la variabilità. La URS deve contenere, o richiamare come allegato controllato, un set analitico che copra la variazione stagionale, con fonte (rete, pozzo, miscela e proporzione), regime di clorazione o cloramminazione, pressione e disponibilità garantita, responsabilità contrattuale in caso di escursione. Il legame con l'Annex 1 punto 6.8 è diretto: una URS costruita su un'unica analisi trasferisce quel rischio alla fase in cui correggerlo costa di più.

Il tema è critico se si valuta il WFI a membrana. La Q&A EMA/INS/GMP/443117/2017, in vigore dal 1 agosto 2017, osserva che gli impianti a osmosi inversa operano tipicamente a temperatura ambiente e costituiscono quindi un ambiente ideale per la formazione di biofilm, e si attende testing esteso, testing giornaliero di tutti i punti critici nella fase iniziale e dati raccolti su circa un anno per catturare la variazione stagionale. È un requisito di programma, non solo di specifica. Dataset e logica del pretrattamento sono approfonditi nell'articolo su source water e pretreatment.

Capacità e profili di consumo

La capacità è il requisito più spesso sbagliato, perché è il più facile da copiare dal progetto precedente. Ma non è una proprietà dell'impianto: è una proprietà del piano di produzione. Va costruita utenza per utenza e aggregata in un profilo temporale, e la costruzione va documentata nella URS come premessa di progetto. Servono, come minimo:

• elenco completo dei punti d'uso con grado, portata istantanea, temperatura e pressione, laboratorio e utenze occasionali comprese;
• durata e frequenza di ogni prelievo, distinguendo il consumo per lotto dal consumo orario;
• ipotesi esplicita di contemporaneità, con il suo titolare: assumerla totale o nulla senza dichiararlo è l'errore più comune;
• volumi e portate di picco di CIP, SIP e lavaggi, che non vanno trattati come consumo medio;
• ora peggiore, giorno peggiore e campagna peggiore, ricavati per aggregazione;
• riserva di crescita, con margine e orizzonte temporale giustificati dal piano industriale.

Il sovradimensionamento non è prudenza: un sistema molto più grande del fabbisogno gira con velocità basse nell'anello, ricambia lentamente il volume in serbatoio e consuma più energia in sanitizzazione. L'Annex 1 punto 6.9 richiede che il flusso resti turbolento per limitare l'adesione microbica e la formazione di biofilm, e che la portata sia stabilita in qualifica e monitorata di routine: fissare solo la capacità di picco senza dichiarare il regime minimo di ricircolo prepara un conflitto che emergerà in OQ. Il margine di crescita va scritto come voce autonoma, non annegato nel numero di capacità: altrimenti in gara diventa requisito e in qualifica nessuno sa più che cosa dimostrare.

Pretrattamento, generazione, stoccaggio, distribuzione

Il pretrattamento si esprime come prestazione richiesta sull'acqua consegnata allo stadio di generazione, più un elenco di vincoli. La URS dichiara che cosa deve essere rimosso o controllato in funzione del dataset di source water, non quale tecnologia usare, salvo un vincolo di sito reale, che va scritto come vincolo e motivato. Appartengono alla URS la sanitizzabilità di ogni unità, la drenabilità completa, l'assenza di ristagni permanenti, la compatibilità dei reagenti con gli stadi a valle, la strategia di declorazione e la gestione dei letti filtranti come potenziale sorgente microbiologica.

Sulla generazione la URS dichiara attributi di qualità e farmacopee applicabili ai mercati serviti, capacità derivata dal profilo di consumo, disponibilità richiesta e metodo di calcolo, comportamento in avviamento, fermata e regime ridotto, compatibilità con la sanitizzazione scelta. Sul WFI la posizione regolatoria è consolidata: la monografia Ph. Eur. 0169, rivista con adozione alla 154a sessione della Commissione Europea di Farmacopea (marzo 2016) ed efficacia dal 1 aprile 2017, consente la produzione con un processo di purificazione equivalente alla distillazione, e la guideline EMA 496873/2018 al s.4.2 richiama osmosi inversa a singolo o doppio passaggio accoppiata a EDI, ultrafiltrazione o nanofiltrazione; la monografia USP Water for Injection definisce il WFI come acqua purificata per distillazione o con un processo equivalente o superiore alla distillazione nella rimozione di sostanze chimiche e microrganismi; l'Annex 1 punto 6.10 aggiunge che il WFI deve essere prodotto da acqua conforme a specifiche definite in qualifica. Il punto che appartiene alla URS è un altro: ammettere la via a membrana comporta la notifica preventiva all'autorità GMP di sorveglianza richiesta dalla guideline EMA prima di introdurre l'osmosi inversa. Una scelta tecnologica diventa una milestone di progetto con un interlocutore esterno.

Sullo stoccaggio, il volume del serbatoio è la differenza fra profilo di prelievo e capacità di generazione, più una riserva giustificata da uno scenario dichiarato: fermo del generatore, picco di campagna, tempo di ripristino. La URS deve richiedere che il fornitore espliciti il calcolo, perché è il calcolo, non il volume, a essere discusso in qualifica. Vanno inoltre fissati controllo della temperatura e sua motivazione, copertura completa delle superfici interne da parte del sistema di lavaggio, drenabilità, strumentazione di livello manutenibile senza aprire il sistema, materiali e finitura definiti per riferimento all'edizione ASME BPE fissata contrattualmente. Sul filtro di sfiato l'Annex 1 punto 6.11 richiede filtri idrofobici batterio-ritentivi che non siano essi stessi fonte di contaminazione, con integrity test prima dell'installazione e dopo l'uso e con prevenzione della condensa, ad esempio mediante riscaldamento: tre requisiti distinti, da scrivere come tre requisiti distinti.

La distribuzione è il punto in cui la URS deve separare con più rigore requisito e soluzione. Le appartengono la topologia richiesta e i punti d'uso con le loro prestazioni, la drenabilità completa, l'assenza di dead leg, il regime turbolento in tutte le condizioni operative previste, la sanitizzabilità di ogni diramazione fino all'ultima valvola, la campionabilità senza compromettere l'integrità del loop, l'isolabilità di un ramo senza fermare l'anello. L'Annex 1 punto 6.7 richiede pendenza delle tubazioni per il drenaggio e assenza di dead leg; il punto 6.10 cita come esempio di condizione che minimizza la crescita microbica la circolazione costante sopra i 70 °C. Non le appartengono i criteri numerici di progetto — rapporti L/D, pendenze, rugosità superficiali, velocità minime — che stanno nella specifica di progetto e nella norma tecnica di riferimento, tipicamente ASME BPE nell'edizione fissata contrattualmente. Riprodurli viola il copyright della norma e congela nella URS un valore che, al cambio di edizione, obbliga a un change control sul documento sbagliato.

Sanitizzazione: requisito di capacità, non ricetta di ciclo

L'Annex 1 punto 6.12 richiede che sterilizzazione, disinfezione o rigenerazione avvengano secondo uno schedule predeterminato e anche come azione rimediale a seguito di risultati fuori limite o fuori specifica. Da qui discendono requisiti sulla capacità del sistema, non sul ciclo.

• Il sistema deve essere sanitizzabile integralmente, comprese tutte le diramazioni fino all'ultima valvola, senza smontaggi.
• La sanitizzazione deve poter essere eseguita anche come azione non programmata: in tempi compatibili con l'esercizio, con procedura ripetibile ed evidenza registrata.
• Il sito deve dichiarare se può avvenire con il sistema in servizio o richiede fermo: è una delle voci più pesanti del costo operativo e va valutata in offerta.
• Materiali, guarnizioni e strumentazione devono essere compatibili con il metodo scelto per tutta la vita attesa del sistema.
• Il sistema deve fornire evidenza che la sanitizzazione ha raggiunto ogni punto: strumentazione, registrazione e criteri di completamento sono requisiti di URS.

Quello che la URS non deve fare è scrivere il ciclo. WHO TRS 1025 Annex 3 richiede sanitizzazione termica e/o chimica validata a intervalli specificati, lasciando gli intervalli al produttore e senza fissare limiti numerici; la Q&A EMA 443117/2017 menziona trattamento termico sopra 75 °C lasciando i tempi di contatto alla validazione del produttore. La URS chiede che il ciclo sia validabile e che il sistema lo renda eseguibile; i parametri si giustificano in validazione, sui dati.

Strumentazione, automazione e dati

L'Annex 1 punto 6.15 richiede che i sistemi WFI includano monitoraggio continuo, ad esempio TOC e conducibilità. La URS lo traduce in requisiti verificabili: quali parametri online e quali offline, in quali posizioni (mandata, ritorno, punto d'uso), con quale continuità di registrazione, con quale comportamento al superamento, con quale accessibilità per taratura e manutenzione senza compromettere l'integrità del circuito. Le misure sono governate dai capitoli USP <643> e <645>; per la qualifica di questa strumentazione non esiste uno standard ISO, ASME, ASTM o CEN identificato. Il capitolo <643> dichiara esplicitamente di non stabilire con quale frequenza eseguire il system suitability test: la frequenza è lasciata al risk assessment dell'utilizzatore, ed è una decisione che il sito deve saper giustificare. Lo stesso vale per i punti di campionamento, che derivano da una valutazione del rischio documentata e non da un modello riusato: se il campionamento è scomodo non verrà fatto bene, ed è un difetto che nasce nella URS.

Sull'automazione la URS fissa la filosofia di controllo prima dell'architettura: modi operativi, logica di allarme e interblocco, gerarchia degli allarmi, comportamento in mancanza di alimentazione e al ripristino, override manuale e sua tracciabilità, gestione degli accessi e delle ricette di sanitizzazione, accesso remoto e sue condizioni. Va usata la versione in vigore: l'Annex 11 applicabile è quello di gennaio 2011, operativo dal 30 giugno 2011. La bozza di revisione, in consultazione dal 7 luglio al 7 ottobre 2025 insieme alla revisione del Capitolo 4 e alla proposta di un nuovo Annex 22, non è stata adottata e non ha data di applicazione: si cita semmai in una sezione di regulatory watch, mai come requisito.

Sui dati, la URS elenca i record generati e, per ciascuno, proprietario, collocazione, tempo di conservazione, modalità di esportazione e prova di non alterazione; servono requisiti espliciti su audit trail, sincronizzazione oraria, gestione utenti, backup e ripristino verificato, archiviazione leggibile nel tempo, interfacce verso historian e LIMS. Negli Stati Uniti il 21 CFR Part 11 è in vigore, con la guidance FDA Part 11 – Scope and Application del settembre 2003 che ne restringe l'interpretazione ed esercita enforcement discretion, precisando però che part 11 remains in effect. Il dettaglio è nell'articolo su automazione, SCADA e data integrity nei sistemi acqua.

Requisiti CQV e documentazione del fornitore

ASTM E2500-25, approvata il 1 aprile 2025, formalizza la logica specification, design and verification basata su scienza e rischio. La URS è il nodo di specifica: se la specifica non è verificabile, la verifica non è pianificabile. Serve quindi una sezione CQV che dichiari, prima della gara, che cosa il fornitore dovrà dimostrare e con quale evidenza.

• FAT: perimetro delle prove, chi presenzia, che cosa costituisce accettazione, quali risultati sono sfruttabili a supporto della qualifica, come si gestiscono le deviazioni e quali vanno chiuse prima della spedizione.
• SAT: prove che hanno senso solo dopo l'installazione, condizioni di accesso al sito, prerequisiti di utilities.
• Supporto a IQ, OQ e PQ: che cosa il fornitore fornisce come documentazione, che cosa come presenza, che cosa come dati.
• Matrice di tracciabilità: ogni requisito tracciato al documento di progetto che lo soddisfa e al test che lo verifica. È il requisito che più di ogni altro rende la URS utile invece che decorativa.
• Pacchetto documentale: P&ID, datasheet, certificati dei materiali, documentazione di finitura e passivazione (con riferimento contrattuale a standard come ASTM A967/A967M-25 e ASTM A380/A380M-25), documentazione di saldatura e qualifica dei saldatori, certificati di taratura, documentazione software, elenco ricambi, manuali di esercizio e manutenzione, piano di formazione, con formato e lingua dichiarati.

Tutto ciò che non è elencato nella URS verrà negoziato dopo la firma del contratto, e a quel punto avrà un prezzo. La sequenza completa di prove e responsabilità è sviluppata nell'articolo su FAT, SAT, IQ, OQ e PQ dei sistemi acqua.

Requisiti di lifecycle

Una URS che si ferma alla messa in servizio ha coperto la parte meno costosa della vita del sistema. I requisiti di lifecycle vanno scritti quando si ha ancora potere contrattuale: accessibilità ai componenti e isolamento di un ramo senza fermare il sistema; impegni sulla disponibilità dei componenti critici e politica in caso di fuori produzione; aggiornamento software, fine supporto della piattaforma e impatto degli aggiornamenti sullo stato convalidato; possibilità di aggiungere punti d'uso senza riqualificare l'intero sistema; copertura dell'assistenza, ricordando che i livelli di servizio sono materia contrattuale e che nella URS si definisce il requisito e il modo in cui verrà misurato, non il numero.

Un requisito è spesso dimenticato: la disponibilità dei dati. L'Annex 1 punto 6.13 stabilisce che gli alert level si basano sui dati della qualifica iniziale e sono riesaminati periodicamente sulla base di riqualifica, monitoraggio di routine e investigazioni; il punto 6.14 richiede che le escursioni siano documentate, riviste e investigate distinguendo l'evento isolato dal trend avverso. Perché sia possibile, il sistema deve esportare serie storiche utilizzabili: è un requisito di URS, non un'aspettativa.

Come si scrive un requisito verificabile

Un requisito è verificabile se, leggendolo, si riesce a nominare il test che lo dimostra, l'evidenza che produce e la condizione di accettazione. Altrimenti è una dichiarazione di intenti. I tratti sono pochi: atomico, univoco, attribuito a un'esigenza, testabile, libero da soluzione salvo vincolo dichiarato, classificato per priorità e identificato con un codice usabile nella matrice di tracciabilità.

Criteri di accettazione: da dove viene legittimamente un numero

1. Compendiale o normativa. Il valore viene da una monografia o da un testo cogente e si cita con fonte ed edizione, verificando che sia applicabile ai mercati serviti: le farmacopee non sono allineate su tutto e le edizioni cambiano. La Ph. Eur. in vigore ad agosto 2026 è la 12a edizione, Issue 12.3, applicabile dal 1 luglio 2026, con Issue 13.1 già pubblicata e implementazione dal 1 gennaio 2027.
2. Derivata dal prodotto o dal processo. Il valore discende da formulazione, dimensione del lotto, ciclo di lavaggio o validazione di pulizia, e va tracciato al documento da cui deriva.
3. Stabilita dal sito su dati. Il valore non esiste ancora, perché dipende dal comportamento del sistema. La URS non deve fissarlo: deve richiedere che il sistema generi i dati necessari a fissarlo e a mantenerlo sotto controllo.

La terza categoria è quella dove si sbaglia di più, e riguarda i livelli di allerta e di azione microbiologici. L'Annex 1 punto 6.13 li lega ai dati della qualifica iniziale, con riesame periodico; WHO TRS 1033 Annex 3 li fa discendere dai dati storici riportati e dalla conoscenza del sistema con trending dei dati. Il capitolo USP <1231>, ufficiale dal 1 dicembre 2021, è informativo e non fissa limiti microbiologici obbligatori: i livelli di azione che riporta, 100 cfu/mL per Purified Water e 10 cfu/100 mL per Water for Injection, sono dichiarati non vincolanti, come livelli al di sopra dei quali l'acqua non è idonea all'uso, e USP chiede agli utilizzatori di stabilire specifiche interne. Trascriverli nella URS come requisito contrattuale al fornitore è un'inversione logica: gli si chiede di garantire un livello che dipende dai dati che il sistema produrrà dopo l'installazione.

C'è anche un vincolo di direzione: la Q&A EMA 443117/2017 afferma che aumentare tali limiti non è buona pratica e può mascherare un sistema che sta fallendo. Ne discende una regola pratica: ogni numero scritto nella URS porta con sé quattro campi — fonte, motivazione, titolare, data di riesame. Se anche uno solo non è compilabile, quel numero non è ancora un requisito. La metodologia che sorregge queste scelte, coerente con ICH Q9(R1), è sviluppata nell'articolo su quality risk management applicato ai sistemi acqua.

Esempio applicativo: Sito Delta

Sito Delta è un esempio fittizio, costruito per mostrare il ragionamento e non per fornire valori. Il sito produce forme non sterili in un reparto esistente e sta aggiungendo una linea di riempimento sterile. La domanda che arriva all'ingegneria è formulata come domanda di impianto: "un sistema WFI unico o due sistemi separati?". È la domanda sbagliata.

La sequenza corretta parte dagli usi: per ciascuna utenza, nuova ed esistente, si registrano prodotto servito, contatto, natura sterile o non sterile della forma finita, via di somministrazione e fase di impiego. Applicando la logica della guideline EMA 496873/2018 emerge che parte delle utenze esistenti non richiede WFI mentre l'intera linea sterile lo richiede: la decisione impiantistica diventa una conseguenza dell'analisi. Il boundary fa poi emergere che il punto di consegna dell'acqua di alimentazione è condiviso con un'utenza tecnica non GMP, senza responsabilità formale sulla continuità di pressione: il 21 CFR 211.48(a) diventa un'azione sul lato sito, non una richiesta al fornitore. Infine la generazione: se si valuta la via a membrana, la URS incorpora la notifica preventiva all'autorità GMP di sorveglianza e una strategia di qualifica che catturi la variazione stagionale, coerente con l'Annex 1 punto 6.8 e con le aspettative della Q&A EMA 443117/2017. Non è un dettaglio di specifica: è una voce del cronoprogramma.

A valle, i requisiti diventano criteri di valutazione delle offerte. La matrice va consegnata con la colonna dei pesi vuota: i pesi li assegna il team in funzione del proprio contesto, e l'assegnazione va documentata prima di aprire le offerte, non dopo.

Checklist di completezza della URS

La checklist non certifica che la URS sia buona: intercetta le assenze, che sono il difetto più frequente e più costoso.

• Scopo, sistema oggetto, esclusioni; elenco degli usi previsti con grado derivato e motivazione.
• System boundary a monte, di fornitura, a valle e informativo, con interfacce e responsabilità.
• Dataset di source water con variazione stagionale e responsabilità contrattuale sulle escursioni.
• Profilo di consumo per utenza, con contemporaneità dichiarata e riserva di crescita separata.
• Attributi di qualità e farmacopee applicabili; pretrattamento espresso come prestazione.
• Generazione, stoccaggio e distribuzione con drenabilità, assenza di dead leg, regime turbolento, filtro di sfiato testabile, isolabilità dei rami e campionabilità.
• Sanitizzazione come capacità del sistema, non come parametri di ciclo.
• Norme tecniche richiamate con edizione contrattuale, senza riprodurne i criteri numerici.
• Strumentazione e punti di campionamento derivati da risk assessment; filosofia di controllo e requisiti sui record elettronici riferiti ai testi in vigore.
• Perimetro di FAT e SAT, supporto a IQ, OQ e PQ, matrice di tracciabilità come deliverable, pacchetto documentale con formato, lingua e condizione di accettazione.
• Manutenibilità, ricambi, obsolescenza, software, estendibilità, esportazione dati per il periodic review.
• Identificativo univoco e classificazione obbligatorio/desiderabile per ogni requisito; fonte, motivazione, titolare e data di riesame per ogni numero.
• Distinzione fra requisito normativo, buona pratica e scelta di progetto; approvazione di ingegneria, qualità e utilizzatori; documento sotto change control.

Errori frequenti e red flag

• URS riciclata: porta vincoli che non esistono più e omette quelli nuovi.
• URS scritta dal fornitore: il fornitore contribuisce alla specifica di progetto, non ai requisiti dell'utilizzatore. Se li scrive lui, la bid evaluation è già decisa.
• URS che descrive uno skid: se contiene un P&ID sta descrivendo una soluzione e ha rinunciato a confrontare alternative.
• Requisiti senza identificativo: senza codici non esiste matrice di tracciabilità, e la qualifica non è dimostrabile requisito per requisito.
• Livelli di allerta scritti prima della qualifica: contraddice la logica dell'Annex 1 punto 6.13.
• Un'unica analisi di source water: rende indimostrabile la considerazione della variazione stagionale richiesta dall'Annex 1 punto 6.8.
• Riferimenti normativi generici: "conforme alle GMP" non è un requisito; l'elenco puntuale dei testi applicabili lo è.
• Testi non vigenti citati come requisito: il concept paper sull'Annex 15 e la bozza dell'Annex 11 sono cambiamenti da monitorare, mai requisiti.
• Nessuna classificazione di priorità: se tutto è obbligatorio nulla è negoziabile, e il fornitore decide da solo che cosa ignorare.
• URS non sotto change control: un documento che cambia senza tracciamento non può essere il riferimento della qualifica.

Se vuoi ricevere analisi come questa quando escono, la newsletter The Pragmatic GMP raccoglie i contenuti tecnici di GuideGxP con la stessa impostazione: metodo, fonti verificate, nessuna scorciatoia.

Key takeaway

• La URS non descrive un impianto: descrive che cosa l'impianto deve fare. Per questo rende confrontabili le offerte e verificabile la qualifica.
• L'intended use è la sezione generativa: da lì si deriva il grado dell'acqua secondo la logica della guideline EMA 496873/2018, e da lì discendono capacità, boundary e monitoraggio.
• L'Annex 15 rev. 2015 resta il testo applicabile: il concept paper del 9 febbraio 2026 non lo ha modificato.
• La variazione stagionale del source water è un requisito di dati a monte (Annex 1 punto 6.8), non un problema da scoprire in PQ.
• La sanitizzazione si scrive come capacità del sistema, non come ricetta di ciclo.
• Ogni numero deve avere fonte, motivazione, titolare e data di riesame; i livelli di allerta si costruiscono sui dati di qualifica, non si copiano da un capitolo informativo.

Riferimenti

• EudraLex Volume 4: Annex 15 rev. 2015 (concept paper EU-PIC/S del 9 febbraio 2026, Annex 15 non rivisto); Annex 1, C(2022) 5938 final, punti 2.5(v) e 6.1-6.15; Annex 11, versione di gennaio 2011, con bozza di revisione consultata nel 2025 e non adottata. EudraLex Volume 4
• EMA/CHMP/CVMP/QWP/496873/2018 e Q&A EMA/INS/GMP/443117/2017. EMA — ICH Q9(R1). ICH — WHO TRS 1033 Annex 3 e TRS 1025 Annex 3. WHO — PIC/S PE 009-17 e PI 009-4 rev. 4. PIC/S
• Ph. Eur. monografie 0169 e 0008, capitoli 2.2.38 e 2.2.44; USP Purified Water, Water for Injection e capitoli <643>, <645>, <1231>; 21 CFR 210.3(b)(3), 211.48 e Part 11 con la relativa guidance FDA del 2003. 21 CFR Part 211 — Part 11 — FDA
• ASTM E2500-25, A967/A967M-25, A380/A380M-25; ASME BPE, edizione da fissare contrattualmente; ISO 22519:2023 e ISO/DIS 25413 (progetto). ISO — ISPE Baseline Guide Vol. 4, 3a ed. (2019) e ISPE GPG Approaches to C&Q of Pharmaceutical Water and Steam Systems, guide non normative.