El basic design de una ampliación llega con una pregunta nunca resuelta: ¿la nueva suite de grado C de la línea de llenado se alimenta desde la unidad de tratamiento de aire (UTA, la AHU) del bloque de sólidos orales, o exige una unidad dedicada? El process engineer aporta las cargas, el arquitecto los volúmenes, el proveedor una propuesta. Nadie ha escrito aún la frase que importa: cómo se comporta la instalación al pararse.
La arquitectura HVAC decide qué puede pararse sin parar el resto y cuánto se amplía el scope de requalification tras un cambio: se elige en semanas y se paga durante toda la vida de la planta. El itinerario Cleanrooms & HVAC Systems trata esa elección como decisión documentable. Ninguna arquitectura es mejor en términos absolutos: existe la que hace defendible un perímetro de contaminación concreto. El mal punto de partida: un número de renovaciones leído en una tabla.
Por qué la elección pesa en licitación, cualificación y operación
La arquitectura entra en la URS como requisito funcional. En licitación determina la comparabilidad: sin perímetro de las unidades, criterios de redundancia y comportamiento en fallo, una diferencia de precio mide opciones distintas, no eficiencia. En cualificación fija la frontera de los sistemas: una UTA que sirve dos perímetros liga sus cualificaciones, y la requalification periódica del Anexo 1 §4.32, con intervalo máximo de seis meses en grados A y B y doce en C y D [REQUISITO], debe hallar ventanas comunes. En operación el coste real no es solo energía: son paradas y restauración del estado cualificado.
Qué vincula de verdad
| Fuente | Estado / fecha | Qué vincula de verdad |
|---|---|---|
| Anexo 1, EudraLex Vol. 4 | Desde el 25/08/2023 | Filtración apropiada (§4.1); presión positiva o airflow hacia el grado inferior en toda condición (§4.14); airflow visualisation (§4.15); cualificación de caudales, diferenciales, flujo, temperatura y humedad (§4.25); utilities risk-based (§6.1–6.6) |
| Capítulo 3 y Capítulo 5 | Desde el 01/03/2015 | Ventilación eficaz con control de temperatura, humedad y filtración (§3.12); medidas técnicas contra la contaminación cruzada, entre ellas el control de la recirculación (§5.21) |
| Anexo 15 | Desde el 01/10/2015 | URS, DQ, FAT/SAT, IQ/OQ/PQ, cualificación de utilities (§8), change control (§11) |
| WHO TRS 1010, Anexo 8 | 2018 | Guidance no prescriptiva; HEPA al menos H13 según EN 1822 o equivalente frente a la contaminación cruzada [GUIDANCE]. Ningún ACH |
| FDA Aseptic Processing Guidance | Septiembre 2004 | Recomendaciones no vinculantes; única fuente citable de un ACH, alcance estrecho |
| 21 CFR 211.42(c)(10) y 211.46 | Vigentes | Aire filtrado por HEPA en presión positiva, control de temperatura y humedad, monitorización |
De dónde sale el caudal de aire
El caudal no es un dato de partida, sino el resultado de restricciones distintas, cuantificadas aparte y resueltas por la más severa, no por su suma.
- Classification y clean up. Cumplir los límites de partículas at rest e in operation y restaurar el estado at rest dentro del clean up period, valor guidance inferior a veinte minutos (Anexo 1 §4.29(iii)) [GUIDANCE], a fijar en cualificación.
- Carga sensible. Equipos, iluminación, ocupantes vestidos, envolvente: la restricción que sorprende en el commissioning, con la carga real sobre la especificación.
- Carga latente. Humedad de proceso, infiltraciones, rango exigido por producto y materiales: véase el artículo sobre temperatura y humedad.
- Balance de presiones. Impulsión, retorno y extracción compensan las fugas de la envolvente y sostienen los diferenciales: la pressure cascade se resuelve junto con el caudal.
- Contención. Las extracciones localizadas restan aire al balance y pueden invertir un diferencial: se dimensionan sobre el riesgo del producto.
- Patrón de airflow. Donde hay producto expuesto manda la geometría del flujo, y lo evidencia la airflow visualisation del §4.15 [REQUISITO].
El Anexo 1 no impone ningún ACH: el número de renovaciones es un indicador derivado, útil para comparar, no un objetivo. Solo la FDA aporta uno: su guidance de 2004 califica veinte renovaciones por hora como mínimo de «typically acceptable» [GUIDANCE], solo para supporting room ISO 8; para ISO 7 e ISO 5 solo dice que normalmente hacen falta valores bastante superiores, sin cifrarlos. Los rangos que circulan en los pliegos carecen de fuente primaria, e imponerlos priva al proyecto de demostrar con sus datos que el caudal es el correcto.
La unidad de tratamiento de aire como cadena de funciones
Una AHU farmacéutica es menos un objeto que una secuencia de funciones: toma de aire exterior y prefiltración, mezcla con el retorno donde hay recirculación, recuperación de energía, tratamiento térmico e higrométrico, ventilación, filtración, distribución, filtración terminal. Cada función es un punto de fallo y de mantenimiento, y diseñar la arquitectura es decidir dónde situarla.
La filtración se organiza por etapas, con los filtros finales cerca de la impulsión: en terminal protegen de la red aguas abajo, en la unidad la integran en el perímetro cualificado. En Europa la clasificación E/H/U sigue siendo la de EN 1822-1:2019, mientras los métodos de ensayo han pasado a la serie EN ISO 29463 [STANDARD]: citar EN 1822-4 o EN 1822-5 es citar normas anuladas. Tomas de medida y accesos para el scan se prevén en plano; si no, la cualificación se convierte en improvisación.
Humidificación y deshumidificación se eligen por la demostrabilidad de sus controles (vapor en contacto con el aire, superficies mojadas, dead leg), no por el rendimiento. Una recuperación capaz de transferir masa entre extracción e impulsión debe justificarse en la CCS.
Recirculación, todo aire exterior y contención
El Capítulo 5 §5.21 sitúa el control de la recirculación entre las medidas técnicas contra la contaminación cruzada, junto a instalaciones dedicadas, áreas self-contained, sistemas cerrados, aisladores, aspiración de polvo y pressure cascade [REQUISITO]. No obliga a eliminarla, sino a controlarla y a justificar ese control.
Las opciones forman un continuo: recirculación total en un perímetro único; filtración dedicada en el retorno; recirculación excluida entre zonas con productos distintos; todo aire exterior donde ninguna mezcla es defendible. La evaluación toxicológica de apoyo sigue la lógica HBEL de la guideline EMA, que no trata zoning ni tratamiento de aire: es entrada del risk assessment, no regla de diseño. ISO 14644-16 es guidance voluntaria [STANDARD]: setback y modulación de caudales solo valen si el retorno al estado cualificado está definido y trazado.
Redundancia, failure mode, shutdown y restart
La redundancia se especifica solo tras listar los modos de fallo: parada de ventilador, colmatación de filtros, fallo de compuerta o válvula, deriva de sensor, caída de alimentación, pérdida del control. Cada uno exige tres respuestas: qué pasa con el diferencial, qué pasa con la dirección del flujo entre grados adyacentes y cuánto aguanta el sistema antes de perder el estado cualificado. El mínimo de diez Pascal del §4.14 entre locales adyacentes de grado distinto es explícitamente un valor guidance [GUIDANCE], a mantener en toda condición operativa. Duty/standby, ventiladores múltiples, doble alimentación y sensores redundantes cuestan espacio, energía y mantenimiento, y se justifican zona a zona como decisión de riesgo [QRM].
Parada y arranque se escriben en la URS con la precisión de las condiciones nominales: una parada no gestionada invierte los flujos y arrastra aire de los grados inferiores a los superiores. La secuencia fija el orden de parada de impulsión, retorno y extracción, las posiciones de seguridad de las compuertas y el estado de las puertas enclavadas. En emergencia prevalece la lógica de incendios y la cascada se pierde; la CCS debe declarar cómo se vuelve al estado nominal. El regreso al estado cualificado pasa por la estabilización de parámetros, los diferenciales y el clean up period, y el control debe conocer su estado y bloquear la actividad hasta el restablecimiento. En instalaciones existentes la mayor brecha está casi siempre aquí, como en el artículo sobre recualificación y retrofit.
Cierra el cuadro la mantenibilidad: el Anexo 1 §6.1–6.6 pide que conductos y tuberías eviten recovecos difíciles de limpiar [REQUISITO], y agrupar filtros y sensores en pasillo técnico no clasificado vale más que muchas mejoras de rendimiento.
Comparación de arquitecturas
| Arquitectura | Cuándo es apropiada | Qué cuesta de verdad | Riesgos a vigilar en CCS |
|---|---|---|---|
| UTA centralizada para varias zonas | Mismo perímetro, cargas similares, campañas coordinadas | Disponibilidad acoplada, requalification y change control más amplios | Transferencia por el retorno común, pérdida simultánea de la cascada |
| UTA dedicada por zona o suite | Perímetros y riesgos distintos, paradas independientes | Más unidades que cualificar y mantener, más espacio y competencias | Heterogeneidad de ajustes, interfaces entre unidades distintas |
| Sistema de todo aire exterior | Peligrosidad alta, polvos o disolventes, ninguna mezcla defendible | Consumo máximo, higrometría dimensionada sobre aire exterior extremo | Sensibilidad estacional de la humedad, estabilidad de la cascada según el clima |
| Recirculación con filtración en el retorno | Perímetro único, consumo a reducir sin perder el control | Filtración adicional que cualificar, retorno más complejo | Transferencia por el retorno, testabilidad de los filtros de retorno |
Lo que aporta el QRM
ICH Q9(R1), en Step 4 desde el 18 de enero de 2023, aplica el QRM a facilities, equipos y utilities en su Annex II.4: zoning, diseño de utilities y scope de la cualificación. Aporta método, no parámetros. La formalidad como continuo (§5.1) calibra el esfuerzo de análisis; subjetividad y sesgos (§5.3) cuentan, porque la experiencia del equipo suele pesar más que los datos; la disponibilidad del producto (§6.1) legitima la continuidad de suministro como criterio de redundancia.
Ejemplo de aplicación: Planta Vega
Planta Vega es un ejemplo realista pero enteramente ficticio. Fabrica sólidos orales en un bloque servido por unidades centralizadas y añade una suite de grados C y D para una línea de llenado estéril. La propuesta inicial ampliaba una unidad existente con capacidad residual.
El análisis de los modos de fallo dio tres resultados. Las ventanas de requalification no eran compatibles con el calendario de campañas del bloque existente. El retorno común habría creado una vía de transferencia entre productos distintos, indefendible sin filtración dedicada. El restart de la suite estéril exigía una secuenciación que la unidad existente no podía alojar sin change control sobre un área en producción. Se decidió una UTA dedicada, con recirculación confinada al perímetro estéril. Con productos homogéneos el mismo análisis podría haber concluido lo contrario y ser igual de defendible: la decisión se sostiene por la trazabilidad del razonamiento hasta la URS y la CCS, no por la arquitectura.
Matriz de decisión
| Criterio | Peso | Cómo se evalúa | Evidencia a producir |
|---|---|---|---|
| Perímetro de la unidad y de contaminación | Ninguna unidad sirve dos perímetros sin barrera justificada | Esquema aeráulico, matriz zona/unidad, CCS | |
| Independencia de parada y requalification | Simulación de ventanas de mantenimiento por grado | Plan de mantenimiento y requalification | |
| Comportamiento en failure mode y justificación de la recirculación | Efecto de los fallos sobre los diferenciales, riesgo de contaminación cruzada | FMEA o HAZOP, risk assessment | |
| Secuencia de shutdown y restart | Orden de parada, posiciones de seguridad, condiciones de retorno | Descripción funcional del control, pruebas de OQ |
Niveles de prescriptividad
| Afirmación | Nivel | Fuente y límites |
|---|---|---|
| Filtración apropiada, presión positiva hacia el grado inferior, control de la recirculación | [REQUISITO] | Anexo 1 §4.1 y §4.14, Capítulo 5 §5.21 |
| Veinte renovaciones por hora «typically acceptable» | [GUIDANCE] | FDA 2004, no vinculante, solo supporting room ISO 8 |
| Clean up period, valor guidance inferior a veinte minutos | [GUIDANCE] | Anexo 1 §4.29(iii), a fijar en cualificación |
| La optimización energética no debe comprometer el cumplimiento | [STANDARD] | ISO 14644-16, norma voluntaria |
| Arquitectura y redundancia justificadas zona a zona | [QRM] | ICH Q9(R1) Annex II.4 |
| Tomas y accesos para el scan previstos en plano | [GEP] | Buena práctica de ingeniería |
| Las renovaciones son un indicador derivado, nunca un requisito de pliego | [GUIDEGXP] | Recomendación editorial de GuideGxP |
Checklist operativa
- Asigne cada zona a su perímetro de contaminación antes de repartir unidades.
- Calcule aparte las restricciones de clean up, térmica, latente, de presión y de contención, y anote cuál fija el caudal.
- Elimine del pliego todo ACH impuesto sin fuente primaria.
- Defina en la URS el comportamiento exigido en shutdown, setback y restart.
- Realice por zona un análisis de modos de fallo, traducido en requisitos verificables.
- Justifique la recirculación con un risk assessment de los productos tratados.
- Especifique filtración por etapas, filtros finales, tomas y accesos desde pasillo técnico.
- Verifique que las normas citadas en el pliego están vigentes.
- Simule ventanas de mantenimiento y requalification antes de congelar la arquitectura.
- Registre en CCS el resultado de la elección y los riesgos residuales.
Errores recurrentes y red flags
- Partir de las renovaciones y deducir de ahí cargas y balances invierte la lógica de diseño.
- Atribuir rangos de ACH a normas que no los contienen, o extender a otros grados el valor FDA de ISO 8.
- Tratar shutdown y restart como asunto de procedimiento, no como requisito funcional del control.
- Ampliar una unidad existente por su capacidad residual, sin verificar perímetros ni ventanas.
- Confundir la CFD con la verificación: no sustituye a cualificación, airflow visualisation ni field testing.
Si esta forma de razonar — reglas verificadas en la fuente, línea clara entre requisito y guidance, decisiones que se sostienen en inspección — le resulta útil, la newsletter The Pragmatic GMP publica con regularidad análisis del mismo tipo sobre salas blancas, utilities y cualificación.
Puntos clave
- No existe una arquitectura HVAC universalmente mejor: existe la que hace defendible un perímetro concreto.
- El caudal deriva de la restricción más severa: clean up, carga sensible o latente, presión o contención.
- El único ACH citable desde fuente primaria es el «typically acceptable» de la FDA de 2004, solo para supporting room ISO 8.
- La recirculación no está prohibida: el Capítulo 5 §5.21 la sitúa entre las medidas técnicas a controlar y justificar.
- Failure mode, shutdown y restart son requisitos de URS, verificados en OQ.
Referencias
- EudraLex Vol. 4, Anexo 1 (desde agosto de 2023).
- EudraLex Vol. 4, Capítulos 3 y 5.
- EudraLex Vol. 4, Anexo 15.
- ICH Q9(R1) (Step 4, 2023).
- WHO TRS 1010, Anexo 8.
- FDA, Aseptic Processing Guidance (2004).
- 21 CFR Part 211.
- ISO 14644-4 e ISO 14644-16.
- PIC/S Publications (PI 009-4, Sección 1).
