El protocolo de cualificación de una sala nueva llega a revisión con una tabla titulada «ensayos según ISO 14644-3». Cada fila indica un método, ninguna precisa el estado de ocupación, el origen del criterio ni el requisito de URS verificado. El recovery figura entre los puntos obligatorios de la recualificación, la integridad de los filtros se da por cubierta «con el certificado del fabricante», la clasificación solo se prevé at rest porque «in operation lo cubre la monitorización ambiental».
El problema no es de ejecución sino de arquitectura del expediente: qué se demuestra, en qué condición, contra qué criterio. Un protocolo mudo en esos tres puntos produce datos válidos y conclusiones indefendibles. La visión de conjunto está en el hub Cleanrooms & HVAC Systems.
Por qué pesa el expediente tras el arranque
En licitación, un pliego que no dice quién ejecuta qué ensayos y quién emite el informe hace incomparables las ofertas. En el arranque, cada criterio mal escrito es una desviación, con la sala parada. En operación, los datos de cualificación fijan set points y niveles de alert y action, y recualificación y change control se miden contra ellos.
Marco regulatorio: qué vincula realmente
| Fuente | Estado / fecha | Qué vincula realmente |
|---|---|---|
| EudraLex Vol. 4, Annex 1 | C(2022) 5938 final, aplicable desde el 25 agosto 2023 | §4.23–4.25 cualificación y lista mínima de ensayos, metodología según Annex 15, cualificación distinta de la monitorización operativa. §4.26–4.31 clasificación, estados, velocidad, microbiología. §4.32 recualificación |
| EudraLex Vol. 4, Annex 15 | Revisión 2015, operativa desde el 1 octubre 2015. Concept paper de 9 febrero 2026 no adoptado | URS (3.2), DQ (3.3), FAT/SAT (3.4–3.7), IQ, OQ y PQ (3.8–3.14), recualificación (4.1–4.2), sin periodicidad numérica |
| ISO 14644-1, -2 y -3, EN 1822-1:2019 y EN ISO 29463 | Voluntarias. EN 1822-2/-3/-4/-5 anuladas | Parte 1, clasificación y número mínimo de puntos. Parte 3, métodos sin criterio GMP. Parte 2, reclasificación periódica distinta de la recualificación. EN 1822-1, clasificación E/H/U en fábrica, métodos EN ISO 29463 |
| FDA Guidance 2004, 21 CFR 211.42 y 211.46 | Guidance no vinculante, eCFR a 27 agosto 2026 | Aire filtrado HEPA en presión positiva, control de T y HR, monitorización ambiental, sin valor numérico |
Clasificación, cualificación, routine monitoring
El §4.24 exige distinguir la cualificación, clasificación incluida, de la monitorización ambiental operativa [REQUISITO]. La clasificación solo mide partículas totales por el método de ISO 14644-1, subconjunto de la cualificación. La cualificación es el proceso GMP del Annex 15 sobre todo el sistema, lista del §4.25 incluida, con criterios de URS y Annex 1. El routine monitoring es un programa continuo y risk-based, con alert y action derivados de datos de planta; para el GMP, la sección 9.
Dos consecuencias. La reclasificación periódica de ISO 14644-2 no sustituye a la recualificación del §4.32, ni al revés, y el Annex 1 nunca cita explícitamente ISO 14644-2. Una monitorización densa tampoco compensa una clasificación ausente en un estado, exigida at rest e in operation para los cuatro grades [REQUISITO]. El zoning delimita el perímetro.
La secuencia CQV y la frontera del commissioning
La cualificación no empieza en campo, sino con una URS verificable: de ahí salen los criterios que ninguna norma fija, temperatura, humedad, tolerancias de caudal, retardos de alarma. La DQ verifica que el diseño responde a la URS, la IQ que lo instalado sigue el diseño aprobado, la OQ que el sistema mantiene los rangos declarados, alarmas y enclavamientos incluidos, la PQ que las prestaciones aguantan.
El commissioning es un proceso de ingeniería. En EudraLex, reutilizar verificaciones anteriores a la cualificación se regula como FAT/SAT en el Annex 15 §3.4–3.7, si la documentación es adecuada y transporte e instalación no han alterado las prestaciones [REQUISITO]. La expresión commissioning leverage pertenece a ISPE y ASTM E2500-25 [STANDARD], no al Annex 15. El paquete que lo habilita está en construcción y turnover.
Los ensayos de la lista mínima
Integridad del sistema filtrante instalado
Es el ensayo in situ del sistema montado, no la clasificación en fábrica. En Europa la clasificación E/H/U sigue siendo EN 1822-1:2019, con métodos EN ISO 29463-4, que describe el escaneo de elementos, y -5. EN 1822-2/-3/-4/-5 están anuladas [STANDARD]. El certificado cubre el elemento antes del montaje; el ensayo in situ solicita medio, marco, junta, alojamiento y apriete, con aerosol aguas arriba y escaneo aguas abajo. La retención ≥99,97 % de partículas >0,3 µm citada por la FDA [GUIDANCE] no es la magnitud de las clases europeas, basadas en el MPPS, y el leak test no es criterio de sustitución.
Caudal y velocidad del aire
El caudal demuestra que la impulsión responde al diseño y sostiene clasificación y clean up, con tolerancia no regulatoria escrita en la URS. La velocidad afecta al flujo unidireccional. El §4.30 la quiere justificada en el protocolo, posición de medida incluida, con rango de guidance 0,36–0,54 m/s en la working position salvo justificación en la CCS [GUIDANCE]. Los 0,45 m/s ± 20 % de la FDA son un typical value en nota [GUIDANCE].
Diferencial, dirección del flujo, visualización
El diferencial demuestra que la pressure cascade aguanta en toda condición prevista. El §4.14 indica un mínimo de 10 Pa entre locales adyacentes de grade distinto, expresamente guidance value [GUIDANCE], y el §4.16 obliga al registro continuo de los diferenciales críticos, con alarmas [REQUISITO]. El §4.15 exige visualizar los airflow pattern, para demostrar que no hay entrada de grade inferior a superior ni circulación desde zonas menos limpias o sobre los operadores hacia grades superiores [REQUISITO]. Ensayo cualitativo con criterios de lectura fijados de antemano, en el estudio de visualización de flujos, que la CFD no sustituye.
Clasificación de partículas
Se miden partículas ≥0,5 µm y ≥5 µm frente a los límites de la Tabla 1 por grade y estado [REQUISITO]. El límite ≥0,5 µm at rest es 3.520 partículas/m³ para grade A y para grade B [REQUISITO], mientras ambos entornos difieren en flujo, gowning y límites microbiológicos. El recuento por sí solo no cualifica un grade. Número y ubicación de puntos siguen ISO 14644-1 (§4.28). At rest: HVAC en marcha, equipos instalados pero parados, sin operadores. In operation: equipos en el modo definido y número máximo de personas ejecutando o simulando el trabajo de rutina.
Microbiología, temperatura y humedad
La contaminación microbiana ambiental y superficial se determina en cualificación. El número de puntos deriva de un risk assessment documentado y de resultados de clasificación y visualización (§4.31), frente a los límites de la Tabla 2 [REQUISITO]. La referencia europea de biocontaminación es EN 17141:2020, con ISO 14698-1 y -2 retiradas el 16 marzo 2026 [STANDARD]. Ni el Annex 1 ni el 21 CFR indican valores de temperatura o humedad: los rangos vienen de URS, proceso y gowning.
Recovery: parámetro de cualificación, no punto de recualificación
El recovery no aparece en las listas del §4.25 ni del §4.32. Vive en el §4.29(iii): los límites at rest deben alcanzarse tras un clean up period de guidance value inferior a 20 minutos, a determinar en cualificación y a aplicar en procedimiento para restablecer el estado cualificado tras una disruption [GUIDANCE]. El valor de planta se mide y pasa a dato de procedimiento; ISO 14644-3 da el método, no el criterio [STANDARD]. Situarlo entre los puntos obligatorios del §4.32 es un contrasentido, aunque repetirlo tras una intervención en caudal o distribución sea defendible sobre base de riesgo [QRM].
Matriz de ensayos de cualificación
| Ensayo | Qué demuestra | Estado de ocupación | Origen del criterio |
|---|---|---|---|
| Integridad del sistema filtrante instalado | Sin defecto ni bypass en el filtro montado | At rest | Método adoptado, especificación de planta |
| Caudal y velocidad del aire | Diseño cumplido, protección en la working position | At rest, in operation si aplica | URS, Annex 1 §4.30 y CCS |
| Diferencial de presión | La pressure cascade aguanta | At rest e in operation | Annex 1 §4.14 y URS |
| Dirección del flujo y visualización | Sin entrada desde un grade inferior | In operation, dinámico | Annex 1 §4.15, criterios del protocolo |
| Clasificación de partículas | Limpieza del aire en partículas totales | At rest e in operation | Tabla 1, puntos ISO 14644-1 |
| Microbiología ambiental y de superficies | Carga viable en condiciones cualificadas | In operation, baseline at rest | Tabla 2, puntos por risk assessment |
| Temperatura y humedad relativa | Mantenimiento del rango declarado | At rest e in operation | URS, proceso y gowning |
| Recovery / clean up period | Tiempo de vuelta al estado cualificado | De perturbado a at rest | Annex 1 §4.29(iii), método ISO 14644-3 |
Calibración, alarmas y enclavamientos
Un ensayo vale lo que vale su cadena de medida: instrumentos identificados por número de serie, certificados válidos el día del ensayo, calibración verificada también después. Las alarmas se prueban como funciones, umbral, retardo, registro, notificación. El §4.13 prohíbe abrir a la vez las puertas de esclusas y pass-box, con enclavamiento para grades A y B [REQUISITO], a probar también en fallo. Si los datos nacen en un BMS o EMS, aplica el Annex 11, con accesos controlados y audit trail revisado [REQUISITO].
Desviaciones, aceptación y liberación
| Tipo de desviación | Ejemplo | Pregunta a cerrar | Salida típica |
|---|---|---|---|
| Error de ejecución o de instrumento | Instrumento descalibrado, punto fuera de protocolo | ¿El dato es válido? | Invalidación documentada y repetición |
| Criterio mal escrito | Criterio no medible o sin estado declarado | ¿Era verificable? | Change control antes de repetir |
| Fuera de criterio, causa conocida | Compuerta mal ajustada, fuga en un alojamiento | ¿Afecta a los ensayos hechos? | Corrección y repetición de ensayos acoplados |
| Fuera de criterio, causa desconocida | Superación repetible en un punto | ¿El diseño sostiene el requisito? | Investigación formal, posible vuelta al diseño |
La liberación es un acto de Calidad basado en el informe, no en la suma de las hojas de ensayo: dice qué se probó, en qué condiciones, con qué desviaciones y qué conclusión sobre la aptitud para el uso previsto. Los residuales no bloqueantes se liberan con condición de uso y responsable. Un criterio interno más severo se modifica por QRM, mientras el Annex 1 no admite excepción. De ahí arrancan periodic review y recualificación periódica.
La aportación del QRM
ICH Q9(R1), Step 4 el 18 enero 2023, no contiene parámetros HVAC, pero su Annex II.4 aplica el QRM a facilities, equipos y utilities, alcance de la cualificación incluido. La formalidad como continuo (§5.1) gradúa la profundidad de ensayos según el impacto del área. Subjetividad y sesgos (§5.3) justifican aprobar los criterios antes de ejecutarlos, por quien no los ejecuta. Quedan por justificar puntos microbiológicos, amplitud del muestreo y ensayos a repetir [QRM].
Ejemplo aplicado: Planta Vega
Planta Vega es un ejemplo realista pero ficticio: un área de grade B y C con esclusas enclavadas. En cualificación aparecen tres nudos. La clasificación in operation de un local de grade C supera el límite en un punto repetible, el ensayo in situ revela una fuga en un alojamiento pese a certificados de fábrica conformes, el clean up period medido supera la hipótesis de diseño.
Las respuestas difirieron. El punto fuera de límite venía de la posición de un retorno frente a la actividad simulada: corrección y repetición de los ensayos acoplados. El alojamiento se selló y escaneó de nuevo, con nota en el informe sobre la distinción entre certificado y ensayo in situ. El clean up medido pasó a ser dato de planta recogido en procedimiento, con el guidance value como referencia, no como criterio contractual.
Niveles de prescriptividad
| Afirmación | Nivel | Fuente |
|---|---|---|
| La cualificación, clasificación incluida, es distinta de la monitorización operativa | [REQUISITO] | Annex 1 §4.24 |
| Lista mínima de ensayos, clasificación at rest e in operation para todos los grades, recualificación en 6 meses para A y B, 12 meses para C y D | [REQUISITO] | Annex 1 §4.25–4.28 y §4.32 |
| Mínimo 10 Pa entre grades adyacentes, 0,36–0,54 m/s en la working position | [GUIDANCE] | Annex 1 §4.14 y §4.30 |
| Clean up period bajo 20 minutos, a determinar en cualificación, fuera de la lista §4.32 | [GUIDANCE] | Annex 1 §4.29(iii) |
| ISO 14644-3 da métodos, no criterios, filtros clasificados EN 1822-1:2019 | [STANDARD] | ISO 14644-3:2019, EN 1822-1:2019 |
| Puntos microbiológicos, amplitud del muestreo, ensayos a repetir | [QRM] | Annex 1 §4.31, ICH Q9(R1) |
| Cada fila del protocolo declara estado y origen del criterio | [GUIDEGXP] | Recomendación GuideGxP |
Checklist operativa
- Construir la matriz URS – ensayo – criterio antes de los protocolos.
- Declarar para cada ensayo estado de ocupación y configuración de la instalación.
- Nombrar la fuente de cada criterio: URS, Annex 1 o dato de planta.
- Separar el certificado de fábrica del ensayo in situ.
- Verificar que el pliego cita EN 1822-1:2019 y EN ISO 29463.
- Justificar en el protocolo la posición de medida de la velocidad.
- Planificar la clasificación at rest e in operation, con puntos microbiológicos de un risk assessment escrito.
- Determinar el clean up period en cualificación y recogerlo en procedimiento.
- Probar alarmas y enclavamientos también en fallo.
- Conservar raw data trazables para change control.
Errores recurrentes y señales de alerta
- Presentar la clasificación como cualificación terminada, o la reclasificación ISO 14644-2 como recualificación del Annex 1.
- Aceptar el certificado de fábrica en lugar del ensayo in situ.
- Escribir que el recovery test es obligatorio en la recualificación del §4.32.
- Atribuir a ISO 14644-3 criterios de aceptación o el rango 0,36–0,54 m/s.
- Repetir un ensayo fallido sin change control del protocolo.
Para convertir estos principios en protocolos que aguanten en inspección, The Pragmatic GMP, la newsletter de GuideGxP, publica análisis breves sobre cualificación, HVAC y control de contaminación, desde su página dedicada.
Puntos clave
- Clasificación, cualificación y routine monitoring son distintas, como exige el §4.24.
- La lista del §4.25 fija el perímetro, con criterios de la URS, del Annex 1 o de planta.
- La integridad del sistema filtrante instalado es ensayo in situ, distinto del certificado de fábrica.
- ISO 14644-3 da métodos y ningún criterio de aceptación GMP.
- El clean up period se determina en cualificación, no en la recualificación periódica.
