URS para cleanrooms y sistemas HVAC: requisitos, estructura y checklist

El SAT de una nueva unidad de tratamiento de aire cierra sin punch list abierta. En PQ, la sala de grado C contigua a la esclusa no mantiene el diferencial esperado en cuanto la pass-box se cicla a la frecuencia real del turno. El proveedor presenta su cálculo de caudal, conforme al pliego, que pedía «presurización adecuada respecto a las áreas adyacentes» sin decir en qué condiciones debía sostenerse, con qué valor y con qué instrumento. Contractualmente nadie se equivoca, pero la cualificación GMP no se cierra.

Así una URS mal redactada traslada un problema técnico del diseño a la cualificación, donde resolverlo cuesta mucho más. La URS (User Requirement Specification) es el documento donde la planta declara qué debe hacer la instalación, en qué condiciones y cómo se verificará. No es una lista de deseos ni una reformulación del Anexo 1: es la base contractual del concurso, técnica del diseño y documental de la cualificación. Los mismos requisitos se trazan en DQ, se releen en FAT y SAT, se verifican en IQ, OQ y PQ. El recorrido completo está en el hub Cleanrooms & HVAC Systems.

Por qué la URS decide el resultado de la cualificación

Un requisito ambiguo desencadena una cadena previsible. En el concurso genera ofertas no comparables: dos proveedores valoran la misma frase con arquitecturas e instrumentación distintas. En cualificación no da criterio de aceptación: el protocolo verifica otra cosa o una desviación cubre un vacío ya presente en la URS. En explotación se vuelve coste recurrente. El Anexo 15 sitúa la URS al inicio del ciclo de cualificación (3.2) y exige trazabilidad en todo el ciclo de vida.

El marco regulatorio que la URS debe sostener

Estructura de la URS sección por sección

Intended use, productos y proceso

Se declara qué se fabrica, qué operaciones son abiertas y expuestas y qué perfil de riesgo resulta: sin eso no se justifican ni el grado ni la segregación. Hay que indicar los modos operativos y el número máximo de operarios: el Anexo 1 define el estado in operation por las personas que ejecutan o simulan el trabajo de rutina (4.29(ii)).

Locales: zoning, classification, acabados, flujos

Se declara el grado GMP de cada local y el estado de ocupación donde aplican los límites, nunca una equivalencia seca con una ISO class. Los grados del Anexo 1 son categorías regulatorias definidas por partículas, límites microbiológicos, airflow, diferenciales y gowning, mientras las clases ISO 14644-1 se basan solo en partículas. Las adyacencias se tratan en zoning y classification. Se precisan los criterios de acabado (4.5–4.9) y la separación PAL/MAL exigida por 4.12.

HVAC: airflow, pressure cascade, filtración, temperatura y humedad

La URS enuncia prestaciones, no soluciones: grado y estado de referencia, clean up period esperado, dirección de flujos, diferenciales y sus condiciones de verificación, T y HR con su origen, clase de filtros con norma y edición. La cascada se trata en airflow y pressure cascade. El error más frecuente: prescribir renovaciones de aire por hora como requisito regulatorio. El Anexo 1 no contiene ninguno; la tasa se fija para alcanzar la classification y el clean up previstos.

Controles, alarmas, registros

Se declara qué parámetros son críticos, quién los mide y qué destino tiene el dato. El Anexo 1 exige indicadores de diferencial de presión y, para los que la CCS juzga críticos, monitorización y registro continuos con alarmas (4.16). La URS define los criterios de criticidad, no solo los sensores. Audit trail, accesos y copias de seguridad derivan del Anexo 11 y se escriben como requisitos comprobables: véase BMS, EMS e integridad de datos.

CQV, documentación y ciclo de vida

Se declaran los entregables del proveedor y los métodos de verificación: as-built, protocolos de TAB, turnover documentation, acceso al cambio de filtros, puntos de medida permanentes, repuestos críticos. El Anexo 1 (4.32) fija un intervalo máximo de requalification de 6 meses para grados A y B y 12 para C y D [REQUISITO]. Eso condiciona la instrumentación prevista en el diseño.

De dónde nace legítimamente una cifra en una URS

Toda cifra en una URS lleva cuatro atributos: fuente, justificación, responsable y fecha de revisión. Sin ellos es indefendible en inspección. Solo tres orígenes son legítimos.

• Regulatorio o compendial. El valor figura en un texto vinculante o una guidance y se cita con cláusula y naturaleza: diferencial mínimo de 10 Pa entre locales adyacentes de grado distinto (Anexo 1, 4.14) [GUIDANCE], calificado en el texto como guidance value; rango 0,36–0,54 m/s en la working position con flujo unidireccional (4.30) [GUIDANCE], del que cabe apartarse con justificación científica en la CCS; clean up period inferior a 20 minutos (4.29(iii)) [GUIDANCE], a determinar en cualificación.
• De producto o proceso. El valor deriva de la estabilidad del producto, la tecnología o la ergonomía de la operación: la justificación es un documento de producto, no una norma.
• De planta. La planta lo establece sobre su histórico de cualificación y monitorización, y lo declara así.

Un valor de guidance no europea debe calificarse: las guidance de la FDA no establecen obligaciones jurídicamente exigibles, describen el pensamiento actual de la Agencia. La de 2004 sobre proceso aséptico recomienda a modo de ejemplo al menos 10–15 Pa entre locales adyacentes de clasificación distinta con puertas cerradas [GUIDANCE], considera típicamente aceptable un mínimo de 20 renovaciones por hora solo en supporting room ISO 8 [GUIDANCE] y recoge 0,45 m/s ± 20 % como typical value en nota [GUIDANCE]. Ninguna de esas cifras pasa a una URS europea sin declarar origen y aplicabilidad.

Formulaciones erróneas y reescrituras verificables

Requisito, rationale, método de verificación

La URS como resultado de la gestión del riesgo

ICH Q9(R1) trata el QRM como un continuo de formalidad: no toda decisión exige el mismo aparato metodológico, pero todas exigen coherencia y trazabilidad. El Anexo II.4 lo aplica a instalaciones, equipos y utilities, zoning y alcance de cualificación incluidos. En la URS eso significa tres cosas: segregación y grado derivan de un análisis documentado de las operaciones expuestas, no de una costumbre de planta; la criticidad de los parámetros es una decisión de riesgo que justificar; la subjetividad debe reconocerse: una URS calcada del último proyecto es el sesgo típico que Q9(R1) pide gestionar.

Ejemplo aplicado: Planta Vega

La «Planta Vega» es un ejemplo realista pero enteramente ficticio. La planta construye un área no estéril: dos salas de pesada, una granulación y un bloque de esclusas. El primer borrador pide «clasificación grado D y diferenciales según la práctica habitual». La revisión revela tres problemas. El producto es higroscópico: la humedad relativa no es un parámetro de confort sino un atributo de proceso, a escribir con su fuente y banda justificada. La pesada manipula polvos y el riesgo dominante es la contención: la dirección de flujo requerida es la inversa de la asumida por costumbre. El borrador tampoco declaraba el estado de ocupación aplicable, lo que impedía redactar un criterio de aceptación. El segundo borrador separa clasificación y contención, declara los estados y lleva las decisiones en conflicto a evaluación de riesgo formal.

Dónde fijar el requisito: opciones y criterios

La columna de pesos la rellena el equipo de proyecto según la criticidad del sistema: no existe ponderación universal.

Niveles de prescriptividad

Comprobación de completitud

• Declarar intended use, operaciones expuestas y número máximo de operarios.
• Asignar a cada local su grado GMP y estado de ocupación aplicable.
• Especificar dirección del flujo y condiciones de verificación del diferencial en cada adyacencia.
• Verificar que ninguna renovación se presenta como requisito regulatorio.
• Citar cada norma con edición y año, confirmando que sigue vigente.
• Atribuir a cada cifra fuente, responsable y fecha de revisión.
• Definir los criterios de criticidad antes de enumerar sensores.
• Escribir para cada requisito el método de verificación y su fase.
• Incluir los requisitos de integridad de datos del Anexo 11 como entradas comprobables.
• Congelar la baseline antes del concurso y tratar todo cambio en change control.

Errores recurrentes y señales de alerta

Primera señal: la URS que cita cifras sin fuente; si nadie sabe de dónde sale un valor, nadie lo defenderá. Segunda: la URS copiada de un proyecto anterior sin revisar el intended use. Tercera: la confusión entre classification, cualificación y monitorización de rutina, que mete criterios de monitorización en requisitos de cualificación. Cuarta: la URS redactada por el proveedor, que acaba describiendo la oferta. Quinta: el adjetivo valorativo en vez de una magnitud medible. Sexta: la ausencia de baseline congelada. El control en concurso se trata en la selección del proveedor; el resultado en campo, en la cualificación de la cleanroom.

Si esta forma de trabajar los requisitos te resulta útil, The Pragmatic GMP reúne análisis técnicos y actualizaciones regulatorias verificadas para quien diseña y cualifica instalaciones farmacéuticas.

Puntos clave

• La URS es a la vez base contractual del concurso y documental de la cualificación.
• Un requisito no verificable produce trazabilidad sin evidencia y no debe entrar en el documento.
• Toda cifra necesita fuente, justificación, responsable y fecha de revisión.
• El Anexo 1 vigente no contiene requisitos de renovaciones de aire por hora.
• Los grados GMP no equivalen a las ISO class: se declaran con su estado de ocupación.
• La criticidad de los parámetros es una decisión de riesgo que alimenta la CCS.
• La baseline de la URS se congela antes del concurso y luego se gestiona en change control.

Referencias

• EudraLex Volume 4
• Anexo 1 (PDF)
• Anexo 15 (PDF)
• Anexo 11 (PDF)
• ICH Quality Guidelines
• WHO TRS 1010, Anexo 8 (PDF)
• ISO 14644-4
• FDA, Aseptic Processing Guidance (2004)
• 21 CFR Part 211