El layout de una planta estéril llega a la reunión ya dibujado, con muros, pasillos y puertas numeradas. Falta el documento que explica por qué esa sala es grade C y no grade B, por qué el almacén de componentes linda con el gowning y por qué los residuos salen por el pasillo de entrada de los materiales esterilizados. Sin esas respuestas escritas el zoning no se diseñó: se heredó de la arquitectura.
La factura llega después. En licitación, sin un mapa de zonas estable los proveedores cotizan superficies clasificadas distintas y las ofertas no son comparables. En cualificación, un grade sin razonamiento escrito no sostiene criterios de aceptación defendibles. En explotación, cada metro cuadrado clasificado de más significa aire tratado, filtros, monitoring y gowning durante toda la vida de la instalación.
Solo una secuencia se sostiene: mapa de proceso, puntos de exposición del producto, grade exigido en cada uno, adyacencias y flujos, superficies y volúmenes, y después las cargas HVAC. El mapa de zonas es un entregable versionado, aprobado antes de congelar el layout y recogido en la Contamination Control Strategy, cuya implantación, revisión continua y evaluación del impacto de los cambios exige el Anexo 1 (§2.3, §2.5, §2.6). Aguas abajo del mapa, véase la URS de cleanrooms y sistemas HVAC. Este artículo pertenece al hub Cleanrooms & HVAC Systems.
Qué obliga realmente
| Fuente | Estado y fecha | Qué obliga realmente |
|---|---|---|
| EudraLex Vol. 4, Anexo 1 | C(2022) 5938 final, aplicable desde el 25/08/2023; solo la cláusula 8.123 se difirió al 25/08/2024 | Define los grade A/B/C/D, límites de partículas y microbiológicos, esclusas, diferenciales, visualización de flujos, cualificación |
| EudraLex Vol. 4, Capítulos 3 y 5 | En vigor desde el 01/03/2015 | 3.12 ventilación eficaz con control de temperatura, humedad y filtración; 5.21 esclusas y pressure cascade frente a cross-contamination |
| ICH Q9(R1) | Step 4 el 18/01/2023 | Método para justificar el zoning; el Anexo II.4 lo aplica a instalaciones y utilities |
| ISO 14644-1, -4, -5 | Ed. 2 2015; ed. 2 2022; ed. 2 mayo 2025 | Normas de método de aplicación voluntaria. No fijan límites GMP |
| Guidance FDA de aseptic processing; 21 CFR 211.42(c)(10) y 211.46 | 2004; eCFR a 27/08/2026 | Guidance no vinculante. El CFR impone HEPA, presión positiva y monitoring, sin cifras |
Del mapa de proceso al mapa de zonas
El zoning se construye interrogando al proceso, no al edificio. Cada etapa exige cuatro datos: si producto o superficies de contacto quedan expuestos, cuánto tiempo, con qué intervención humana y con qué consecuencia si allí hay contaminación. De ahí sale la distinción que más pesa: un sistema cerrado traslada la protección de la sala al equipo y rebaja la exigencia de grade; un sistema que se abre aunque sea para muestrear debe clasificarse para ese momento.
La segunda distinción separa estéril y no estéril. En el no estéril manda la cross-contamination, y el Capítulo 5 cita entre las medidas técnicas instalaciones dedicadas, sistemas cerrados, aisladores, esclusas y pressure cascade. En el estéril manda la protección del producto expuesto y el Anexo 1 §4.3 pide evaluación estratégica del uso de RABS o aisladores. Ambas lógicas pueden exigir cascadas opuestas en una misma planta.
| Etapa de proceso | Exposición del producto | Pregunta de riesgo | Consecuencia sobre el zoning |
|---|---|---|---|
| Pesada de principio activo en polvo, no estéril | Producto abierto, polvo en suspensión | ¿Riesgo hacia el operador o hacia el producto? | Manda el confinamiento: local dedicado en depresión |
| Fabricación en línea cerrada | Producto confinado en el equipo | ¿Cuándo y cuánto tiempo se abre la línea? | Grade inferior sostenible, con controles de acceso y limpieza |
| Llenado aséptico y cierre de contenedores | Producto y superficies de contacto expuestos | ¿Qué puede depositarse en el punto de llenado? | Grade A con background coherente; RABS o aislador |
| Entrada de componentes esterilizados, salida de residuos | Superficies estériles expuestas; carga alta en la salida | ¿Los recorridos se cruzan en el espacio o en el tiempo? | Transferencia unidireccional hacia A y B, MAL separada del PAL |
GMP grade e ISO class: qué relación existe de verdad
Es el error más frecuente del sector, y entra en el pliego antes que en el protocolo. ISO 14644-1 define ISO classes basadas solo en la concentración de partículas totales, medida con contador óptico entre 0,1 y 5 µm [STANDARD], en un estado de ocupación declarado; es un documento de método voluntario. El Anexo 1 define los grade A, B, C y D, que no son clases de limpieza del aire sino categorías regulatorias de entorno definidas por un conjunto de requisitos: partículas totales y límites microbiológicos y requisitos de airflow, diferenciales de presión, gowning y actividades admitidas.
El Anexo 1 fija sus propios límites y remite a ISO 14644 solo como referencia metodológica (§4.25), y a ISO 14644-1 para número y ubicación de los puntos de muestreo (§4.28) [STANDARD]. En su texto no aparece referencia explícita a ISO 14644-2, y el §4.24 exige una metodología de cualificación conforme al Anexo 15 y una cualificación, clasificación incluida, claramente distinguida del monitoring ambiental de rutina. Escribir «Grade A = ISO 5» sustituye un conjunto de requisitos por un único parámetro: fórmula falsa que genera criterios de aceptación incompletos.
Solo una comparación se defiende: la FDA, en su guidance de 2004 sobre aseptic processing, escribe que una concentración ISO 5 «approximately equals EU Grade A» [GUIDANCE], aproximación declarada en texto no vinculante, nunca equivalencia regulatoria europea. Los límites se leen por pareja grade-estado. La Tabla 1 fija para el grade A 3.520 partículas de 0,5 µm o mayores por metro cúbico, tanto at rest como in operation, y para el grade B el mismo valor at rest pero 352.000 in operation [REQUISITO]. Entre esas dos salas la diferencia no está en el aire en reposo sino en lo que se permite hacer dentro. La Tabla 2 añade los límites microbiológicos de cualificación, «no growth» para el grade A [REQUISITO].
Estados de ocupación: tres en la norma, dos en el Anexo 1
ISO 14644-1 usa tres estados de ocupación, as-built, at-rest y operational, y una designación de clase queda incompleta sin el estado declarado. El Anexo 1 usa solo dos, con definiciones propias. «At rest» significa utilities completas con HVAC en funcionamiento, equipos principales instalados pero parados, sin operadores presentes. «In operation» significa instalación completa, HVAC plenamente operativo, equipos en el modo definido y el número máximo de personas ejecutando o simulando el trabajo de rutina (§4.29) [REQUISITO]. La clasificación se exige en ambos estados y para los cuatro grade.
La distinción no es terminológica. «As-built» describe una sala terminada y vacía, y ningún criterio del Anexo 1 se refiere a ella. El número de personas y las actividades simuladas se escriben antes de la cualificación; si no, el estado medido no es el exigido. Los límites at rest se alcanzan tras un clean up period, guidance value inferior a veinte minutos, a determinar en cualificación (§4.29(iii)) [GUIDANCE]. El paquete de ensayos está en la cualificación de cleanrooms según ISO 14644.
Adyacencias, flujos y esclusas: cuando el zoning se vuelve geometría
Quedan tres flujos por cerrar: personal, materiales y residuos. El Anexo 1 trata la transferencia de materiales y equipos dentro y fuera de la cleanroom como un riesgo mayor a evaluar y controlar (§4.10), y exige transferencias unidireccionales hacia A y B, preferentemente por esterilizador, con recorridos de salida separados (§4.11). Las esclusas separan grade distintos y se barren con aire filtrado; PAL y MAL deben estar separadas (§4.12); las puertas de esclusas y pass-box no deben abrirse a la vez y el grade A/B exige enclavamiento (§4.13) [REQUISITO].
El §4.14 pide aire filtrado que mantenga presión positiva y airflow adecuado frente al background de grade inferior en toda condición de operación, e indica entre locales adyacentes de grade distinto un mínimo de 10 Pa, calificado explícitamente como guidance value [GUIDANCE]. La cifra se verifica sobre geometría real, estanquidad de puertas y lógica de apertura. Los diferenciales críticos según la CCS se vigilan y registran en continuo, con alarmas (§4.16) [REQUISITO]. El dimensionamiento está en airflow y cascada de presiones.
Una adyacencia solo es aceptable si sobrevive a la verificación dinámica. Los airflow pattern deben visualizarse para demostrar que no entra aire de un grade inferior a uno superior y que el aire no viaja desde zonas menos limpias, el suelo por ejemplo, ni sobre operadores y equipos (§4.15) [REQUISITO]. La CFD sigue siendo predictiva: no sustituye la cualificación, ni el airflow visualisation, ni los ensayos en campo. Protocolo y ejecución están en los estudios de airflow visualisation; esclusas y gowning en acabados, esclusas y construcción higiénica.
CNC: una elección declarada, no una categoría regulatoria
«Controlled not classified» no aparece en el Anexo 1 y no es una clase. Es una etiqueta de ingeniería para zonas con controles aplicados: filtración, sobrepresión, acceso restringido, gowning definido, limpieza programada, sin clasificación declarada ni cualificación de grade. Usarla es legítimo; omitir su razonamiento no lo es. Hacen falta la lista de locales CNC en la CCS, los controles mantenidos y el risk assessment que explica por qué la actividad no exige un grade. La deriva habitual va al revés: la zona nace CNC para no cualificarla y con el tiempo acoge una operación que sí habría exigido un grade.
Justificar las decisiones con QRM
El §2.2 pide aplicar QRM dando prioridad al diseño frente al ensayo final, y recuerda que el monitoring demuestra pero no garantiza; el §2.4 exige evaluar la eficacia colectiva de las medidas de control. ICH Q9(R1) aporta el método: su Anexo II.4 aplica QRM a instalaciones, equipos y utilities, zoning incluido; su Anexo I enumera las herramientas, de FMEA a HACCP y HAZOP. Q9(R1) no contiene ningún parámetro de diseño HVAC [QRM]. Cuenta aquí el reconocimiento de subjetividad y sesgo (§5.3), que aparece como tendencia a confirmar el layout ya dibujado.
Ejemplo aplicado: Planta Vega
Planta Vega es un ejemplo realista pero ficticio. Vega debe encajar una línea de llenado aséptico de pequeño volumen en un edificio existente, sin poder ampliar la superficie de grade B. Cuentan el perfil de riesgo y la carga de explotación, no el coste de instalación.
| Criterio de evaluación | Peso | Configuración 1: zona crítica en RABS, background grade B | Configuración 2: zona crítica en aislador, background de grade inferior |
|---|---|---|---|
| Superficie de grade alto a mantener | Mayor: el background B cubre la línea | Menor: el grade A queda confinado en el dispositivo | |
| Intervención humana en la zona crítica | Mediada por las puertas del RABS | Mediada por los guantes y sus ensayos de integridad | |
| Carga de recualificación periódica | Más superficie al intervalo máximo de 6 meses para A y B [REQUISITO] | Menos superficie de grade alto; quedan las cargas del dispositivo |
Niveles de prescriptividad
| Afirmación | Nivel | Fuente |
|---|---|---|
| Grade A/B/C/D y sus límites | [REQUISITO] | Anexo 1 §4.4, §4.27, Tablas 1 y 2 |
| Recualificación, máximo 6 meses para A y B, 12 meses para C y D | [REQUISITO] | Anexo 1 §4.32 |
| Diferencial mínimo de 10 Pa entre locales adyacentes de grade distinto | [GUIDANCE] | Anexo 1 §4.14, declarado guidance value |
| ISO 5 «approximately equals EU Grade A» | [GUIDANCE] | FDA, guidance de 2004, no vinculante |
| Número y ubicación de los puntos de muestreo | [STANDARD] | ISO 14644-1, vía Anexo 1 §4.28 |
| Puntos de muestreo microbiológico desde un risk assessment | [QRM] | Anexo 1 §4.31 |
| Congelar el mapa de zonas como entregable versionado | [GEP] | Buena práctica de ingeniería |
| Listar las zonas CNC en la CCS con controles y razonamiento | [GUIDEGXP] | Editorial de GuideGxP |
Checklist operativa
- Cartografía el proceso y marca cada punto de exposición.
- Declara si la etapa es abierta o cerrada, y cuánto tiempo sigue abierta.
- Asigna el grade desde el punto más crítico y comprueba el background.
- Deja el razonamiento de cada asignación en una línea trazable.
- Separa en los planos personal, materiales de entrada y salida, y residuos.
- Confirma PAL y MAL separadas y los enclavamientos especificados.
- Define el estado «in operation» con número de personas y actividades simuladas.
- Enumera las zonas CNC con controles y risk assessment.
- Verifica cada adyacencia crítica con los airflow pattern en dinámico.
- Estima la carga de recualificación del mapa antes de aprobarlo.
- Actualiza la CCS cada vez que cambie el mapa.
Errores recurrentes y señales de alarma
- Pliegos que escriben «Grade B, o sea ISO 7»: equivalencia inexistente que deja fuera límites microbiológicos, gowning y actividades admitidas. Lo mismo vale para la taxonomía cascade, sink y bubble presentada como regulatoria, cuando el Anexo 1 solo distingue PAL y MAL.
- Datos as-built usados como evidencia GMP, cuando el Anexo 1 no reconoce ese estado.
- Zonas CNC sin lista, sin controles escritos ni razonamiento: zonas grises en inspección.
- Sobreclasificación defensiva, pagada con más recualificación y monitoring.
- Un recorrido de residuos que rehace a la inversa el de materiales esterilizados.
- Zoning modificado en obra, sin change control ni actualización de la CCS.
Si este tipo de análisis forma parte de tu trabajo, la newsletter The Pragmatic GMP trabaja en la misma línea: fuentes primarias, distinción entre requisito y recomendación, ninguna cifra sin su cláusula.
Puntos clave
- El zoning se deduce del proceso y de sus puntos de exposición: el layout es la consecuencia, no la restricción de partida.
- Las ISO classes miden solo partículas totales en un estado declarado; los grade del Anexo 1 son categorías regulatorias con un conjunto de requisitos.
- La única comparación citable es la aproximación de la FDA entre ISO 5 y Grade A, en un texto no vinculante.
- Adyacencias y flujos se justifican con la separación PAL/MAL, transferencias unidireccionales y verificación dinámica del aire.
- El CNC es una elección declarada en la CCS, ni una clase ni un atajo para evitar la cualificación.
