Les équipes de validation ne doivent pas considérer le corrigendum comme une nouvelle obligation GMP immédiate, mais doivent l’utiliser dès maintenant pour renforcer leur planification de préparation. PIC/S confirme que le concept paper conjoint EMA–PIC/S propose d’étendre l’Annex 15: Qualification and Validation aux fabricants de substances actives et de prendre en compte ICH Q9(R1) relatif à la gestion des risques qualité (QRM). La consultation publique s’est achevée le 9 avril 2026 et le corrigendum met à jour uniquement le calendrier initial. Pour l’assurance qualité, les QP, les responsables de validation et les sites API, la tâche immédiate consiste en une analyse des écarts proportionnée, et non en une remédiation prématurée vis-à-vis d’exigences qui ne sont pas encore finalisées.
Ce que PIC/S a confirmé
Le 16 juillet 2026, PIC/S a publié un avis intitulé Concept paper on the revision of EU-PIC/S GMP Annex 15 (Qualification and validation) - Corrigendum. PIC/S indique qu’un groupe de rédaction conjoint EMA–PIC/S a élaboré le concept paper, dont les objectifs comprennent l’extension du champ de l’Annex 15 aux fabricants de substances actives et la prise en compte de la révision de la ligne directrice ICH Q9(R1) sur le QRM.
L’avis confirme aussi deux limites importantes. Premièrement, les commentaires ont été recueillis dans le cadre de la consultation publique conjointe jusqu’au 9 avril 2026. Deuxièmement, après cette consultation, seule la section relative au calendrier initial a été mise à jour. Il s’agit donc d’une correction du calendrier, et non d’une réécriture publiée de l’orientation technique proposée.
Le concept paper officiel est identifié par EMA/INS/GMP/163466/2026, Concept paper on the revision of the guidelines on Good Manufacturing Practice for medicinal products - Annex 15 - Qualification and Validation. Il a été approuvé par l’EMA GMP/GDP Inspectors Working Group le 30 novembre 2025, puis par PIC/S le 14 janvier 2026.
Pourquoi le changement de périmètre proposé importe aux fabricants d’API
Dans l’EU GMP Annex 15 actuellement publié, le document peut être utilisé par les fabricants de substances actives comme orientation complémentaire facultative, sans introduire d’exigences supplémentaires par rapport à EudraLex Volume 4, Partie II. Le concept paper propose une révision ciblée qui rendrait l’Annex révisé applicable aux fabricants de substances actives chimiques et biologiques.
Le concept paper relie cette orientation aux enseignements des inspections de fabricants de substances actives, notamment aux observations concernant la connaissance du procédé et du produit, l’investigation des problèmes qualité et les mesures de maîtrise de la contamination. Il indique que les autorités d’inspection de l’UE et de PIC/S assureraient la mise en œuvre et la conformité lors des inspections réglementaires des établissements fabriquant des substances actives chimiques et biologiques si la révision est menée comme proposé.
Fait réglementaire : il s’agit d’une proposition de concept paper, non d’un Annex 15 révisé définitif. L’orientation envisagée est claire, mais la rédaction finale, les dates d’adoption et les modalités de mise en œuvre restent soumises au processus formel de rédaction, de consultation et d’approbation.
Interprétation GuideGxP : les organisations API qui considéraient historiquement l’Annex 15 comme une référence utile plutôt que comme une base d’inspection explicite devraient évaluer leur maturité dès maintenant. La question pertinente n’est pas seulement de savoir si un protocole de validation existe, mais si le site peut démontrer un système cohérent de qualification et de validation, étayé par une connaissance documentée du procédé, un QRM sur l’ensemble du cycle de vie, une gestion efficace des changements et une supervision des activités sous-traitées.
Domaines opérationnels susceptibles d’être ciblés
Le concept paper identifie certains domaines dans lesquels l’Annex 15 pourrait être étendu ou clarifié pour la fabrication de substances actives. Ces domaines proposés offrent une structure pratique pour une revue interne de préparation.
| Domaine proposé | Indication du concept paper | Question pratique de préparation |
|---|---|---|
| Gouvernance de la qualification et de la validation | Extension du concept de Validation Master File, de la politique de qualification et validation, et de la gestion des changements. | Le site peut-il présenter une vue d’ensemble actuelle et fondée sur le risque des systèmes, procédés, responsabilités, statuts et travaux planifiés ? |
| Activités sous-traitées | Attentes accrues concernant la validation menée par des sous-traitants tiers. | Les accords techniques, la surveillance des fournisseurs et les contrôles d’approbation déterminent-ils qui détient les protocoles, déviations, données brutes et conclusions ? |
| Cycle de vie de qualification | Application des concepts URS, FAT/SAT, DQ, IQ, OQ et PQ à la fabrication d’API. | Les décisions du cycle de vie sont-elles traçables, du besoin utilisateur et de la conception jusqu’aux essais d’acceptation, au commissioning, à la qualification et à l’utilisation de routine ? |
| Validation de procédé | Accent sur un développement robuste, la validation concomitante, la qualification des fournisseurs, la récupération des matières et solvants, la continuous process verification et la revue périodique. | La stratégie de validation est-elle visiblement reliée à la connaissance du procédé, aux CQA, aux CPP, aux étapes de récupération et aux données de vérification continue ? |
| Transport | Orientations supplémentaires pour vérifier le transport, complétant le chapitre 10 de la Partie II. | Le risque de transport est-il évalué au regard des attributs qualité de l’API, des conditions de trajet, du conditionnement et des contrôles de transfert ? |
| QRM | Alignement ciblé sur ICH Q9(R1), y compris des activités de revue des risques soutenant qualification et validation. | Le site peut-il montrer comment les évaluations des risques sont revues lorsque les connaissances, tendances, déviations ou changements modifient les hypothèses initiales ? |
Le QRM sera probablement examiné au travers des preuves, non de la terminologie
Le concept paper indique que le QRM dans la conception et la validation ou qualification des systèmes de surveillance sera souligné, avec des activités de revue des risques à l’appui de la validation et de la qualification. Il propose également de mettre l’accent sur le QRM dans le contexte des procédés traditionnels.
Pour les professionnels GMP expérimentés, l’enjeu majeur est la traçabilité. Une évaluation des risques ne doit pas être une pièce jointe d’approbation ponctuelle. Elle doit relier l’usage prévu, la justification de la criticité, les critères d’acceptation, la stratégie d’échantillonnage, le traitement des déviations, la gestion des changements et la revue périodique. Lorsqu’un site utilise le risque pour réduire les essais, restreindre le périmètre de qualification ou justifier le recours à des preuves fournisseur, le fondement scientifique et procédural doit rester inspectable.
Cette attente est cohérente avec le principe actuel de l’Annex 15 selon lequel le périmètre et l’étendue de la qualification et de la validation doivent reposer sur une évaluation des risques justifiée et documentée, répétée lorsque nécessaire au fur et à mesure de l’évolution des connaissances. La révision proposée pourrait rendre plus explicite l’application de cette logique de cycle de vie aux opérations API.
Comment planifier autour du corrigendum
L’avis officiel de PIC/S indique que la mise à jour post-consultation ne concerne que le calendrier. Les équipes doivent donc éviter de verrouiller un vaste programme de remédiation sur des dates reprises d’une version antérieure du concept paper. Confirmez le calendrier actuel directement dans le corrigendum avant de fixer des jalons de gouvernance, des engagements fournisseurs ou des dépendances de projets d’investissement.
Dans le même temps, attendre le texte final est rarement la réponse la plus efficace. Plusieurs thèmes proposés — gouvernance claire de la validation, connaissance documentée du procédé, investigation appropriée, compréhension du transport et maîtrise du cycle de vie fondée sur le risque — sont déjà des disciplines GMP connues. Les travaux de préparation peuvent se concentrer sur la qualité et la cohérence des preuves tout en préservant la flexibilité nécessaire face aux exigences finales.
Checklist pratique de préparation
- Établir les responsabilités. Désigner un groupe pilote transversal couvrant l’assurance qualité, la validation, l’ingénierie, la fabrication, la supply chain et les affaires réglementaires.
- Cartographier les interfaces de l’Annex 15. Comparer le système qualité API du site avec EudraLex Volume 4, Partie II, et les principes actuels de l’Annex 15 que le concept paper propose d’étendre.
- Revoir le modèle de gouvernance de la validation. Vérifier que le Validation Master Plan ou son équivalent identifie clairement périmètre, statut, rôles, gestion des risques, déviations, gestion des changements et revue périodique.
- Tester les contrôles de validation sous-traitée. Échantillonner les protocoles et rapports pilotés par des prestataires afin de vérifier approbation, accès aux données, investigation des déviations, responsabilité des critères d’acceptation et conclusions finales.
- Tracer la connaissance procédé dans les protocoles. Sélectionner des procédés API complexes ou à risque élevé et vérifier que CQA, CPP, opérations de récupération, échantillonnage et critères d’acceptation sont scientifiquement reliés.
- Évaluer l’efficacité du QRM. Vérifier si les évaluations des risques sont mises à jour après des changements de procédé, investigations, tendances récurrentes ou nouvelles données de surveillance.
- Évaluer la vérification du transport. Identifier les API pour lesquels les conditions de transport, la configuration du conditionnement, la variabilité de l’itinéraire ou les excursions de stockage pourraient affecter la qualité.
- Conserver un journal de décision. Enregistrer les hypothèses, écarts identifiés, contrôles provisoires et sujets délibérément différés en attente du projet de ligne directrice.
Ce qu’il ne faut pas conclure de cette mise à jour
- Le corrigendum ne rend pas en lui-même l’Annex 15 obligatoire pour les fabricants d’API.
- L’avis PIC/S n’annonce pas un Annex 15 révisé définitif.
- PIC/S n’a pas décrit le contenu technique comme nouvellement modifié ; PIC/S indique que seul le calendrier initial a été actualisé après la consultation.
- Les organisations ne doivent pas présumer que chaque pratique actuelle de l’Annex 15 sera transférée sans changement dans le texte final applicable à la fabrication de substances actives.
FAQ
L’Annex 15 révisé est-il déjà en vigueur ?
Non. L’élément PIC/S de juillet 2026 concerne un corrigendum à un concept paper. Il ne publie ni un Annex 15 révisé définitif ni une nouvelle date de mise en œuvre exécutoire.
L’Annex 15 s’appliquera-t-il à tous les fabricants d’API ?
Le concept paper propose d’étendre l’Annex aux fabricants de substances actives chimiques et biologiques. Le périmètre final dépendra de l’achèvement de la révision et du processus d’approbation.
Que doit faire maintenant un QP ou un responsable assurance qualité ?
Confirmer le calendrier corrigé dans le corrigendum officiel, piloter une évaluation ciblée de préparation et prioriser les écarts qui constituent déjà des preuves GMP insuffisantes ou une maîtrise du cycle de vie faible.
ICH Q9(R1) exige-t-il un système de validation distinct ?
Aucun système distinct n’est indiqué. La proposition consiste à prendre en compte ICH Q9(R1) au moyen de révisions ciblées de l’Annex 15, notamment en renforçant les pratiques de qualification, validation et revue des risques fondées sur le risque.
Sources primaires
- PIC/S News: Concept paper on the revision of EU-PIC/S GMP Annex 15 (Qualification and validation) - Corrigendum, 16 juillet 2026.
- EMA/INS/GMP/163466/2026: Concept paper on the revision of the guidelines on Good Manufacturing Practice for medicinal products - Annex 15 - Qualification and Validation.
- Commission européenne : EudraLex Volume 4 - Good Manufacturing Practice guidelines.
- EudraLex Volume 4: Annex 15: Qualification and Validation.
Rendez le signal réglementaire opérationnel. Abonnez-vous à The Pragmatic GMP pour des analyses GMP ciblées, des éclairages de mise en œuvre et les mises à jour Radar.
