PIC/S PI 058-1, Interpretation of the Most Important Changes in the Annex 1 on the Manufacture of Sterile Products (2022), est la recommandation sous forme de questions-réponses par laquelle PIC/S, l'EMA et l'OMS ont mis noir sur blanc leur lecture commune des points les plus débattus de l'Annexe 1 2022 : adoptée par le Comité PIC/S le 16 octobre 2026, elle est entrée en vigueur le 28 octobre 2026. Elle n'introduit aucune exigence nouvelle, mais c'est le texte sur lequel sont alignés les inspecteurs de trois systèmes réglementaires : là où le PI 058-1 prend position sur le VHP, le PUPSIT, la fréquence des APS, les particules de 5 µm ou les systèmes à usage unique, cette position est ce qui vous sera demandé lors de votre prochaine inspection. Ce guide résume les réponses qui pèsent le plus et les actions pratiques pour la QA, la Sterility Assurance et la Production.
PIC/S PI 058-1 : de quoi il s'agit et pourquoi il compte en inspection
Le document est issu du PIC/S-EMA-WHO Joint Implementation Working Group sur l'Annexe 1 (A1IWG), constitué à Genève en janvier 2024 après l'entrée en vigueur de l'Annexe 1 le 25 août 2023. Le point de départ a été l'interprétation technique publiée par Swissmedic en 2023, révisée par un sous-groupe d'experts puis par les membres de PIC/S, par l'Inspectors Working Group de l'EMA et par l'OMS, avec un objectif déclaré : une seule interprétation technique valable pour PIC/S, l'Union européenne et l'OMS. L'EMA l'a présentée aux parties prenantes lors d'un webinaire le 22 octobre 2026 ; PIC/S l'a publiée le 28 octobre. Le PI 058-1 remplace de fait l'ancien PI 032-2 de 2010, qui interprétait l'Annexe 1 de 2008 et que la révision de 2022 avait rendu inutilisable.
Trois caractéristiques sont à garder à l'esprit en le lisant. Il ne couvre que les changements les plus importants de la révision, pas tous. Il déclare expressément ne pas introduire de nouvelles exigences GMP : chaque réponse renvoie à des paragraphes déjà en vigueur de l'Annexe 1, du PIC/S GMP Guide (PE 009) et, lorsque c'est nécessaire, de l'Annex 15, d'ICH Q9 et Q10 et des ISO 13408. Et, surtout, il suit la numérotation des chapitres de l'Annexe 1, du champ d'application au contrôle qualité, avec une seule exception : sur le chapitre 3, le système qualité pharmaceutique, il n'y a aucune question.
Les positions qui pèsent le plus : le tableau de synthèse
Le tableau rassemble les réponses qui tranchent les débats ouverts depuis 2023 et qui ont le plus d'impact sur la CCS, le programme APS et la qualification des fournisseurs.
| Thème | Question récurrente | Position du PI 058-1 |
|---|---|---|
| VHP | Le peroxyde d'hydrogène vaporisé peut-il remplacer la stérilisation ? | Non. L'Annexe 1 ne le cite pas parmi les méthodes de stérilisation : il s'agit d'une bio-décontamination de surface. Là où une stérilisation est requise, on utilise une méthode validée des paragraphes 8.50-8.78, sauf démonstration d'une assurance de stérilité équivalente. Cela vaut aussi pour les bols à bouchons et pour les pièces en contact indirect avec le produit ; le VHP seul sur les lyophilisateurs constitue un écart. |
| PUPSIT | Peut-on s'en dispenser avec une analyse de risque ? | Il est exigé pour les filtres de stérilisation finale lorsque c'est faisable ; si un filtre redondant est utilisé pour la libération, le PUPSIT s'applique aussi à celui-ci. La dérogation n'est admise que pour des contraintes de procédé (et non de conception), justifiée dans la CCS par une évaluation du risque centrée sur le patient. |
| Fréquence des APS | Une fois par an suffit-elle, ou l'ISO 13408-1 pour les isolateurs ? | Trois runs initiaux consécutifs ; puis au moins deux fois par an par procédé, ligne et équipe. L'ISO 13408-1 ne déroge pas à l'Annexe 1. Après un APS en échec, en principe trois runs consécutifs avant de reprendre. |
| Particules ≥5 µm | Des limites de classification sont-elles nécessaires en classe A et B ? | Aucune limite maximale par défaut en classe A (au repos et en activité) et en classe B au repos ; la surveillance en routine reste due. La CCS doit indiquer si des limites de classification sont appropriées, y compris sur la base des tendances. |
| Rotation des désinfectants | Est-elle obligatoire ? | Non, mais il faut plus d'un type de désinfectant, avec l'utilisation périodique d'un sporicide, validés contre les contaminants attendus (bactéries et champignons) et surveillés. |
| Débit d'échantillonnage particulaire | Des compteurs en dessous de 28 L/min sont-ils acceptables ? | En principe non : le paragraphe 9.17 fixe 28 litres par minute comme minimum pour la surveillance des particules totales. |
| WFI en dessous de 70 °C | Peut-on la distribuer à froid ou à température ambiante ? | Oui, mais avec une sanitisation et une surveillance beaucoup plus strictes (sanitisations plus fréquentes, échantillonnage étendu, limites d'alerte internes plus basses), justifiées et validées. |
| Chargement manuel des lyophilisateurs (8.123) | Est-il encore admis sans barrière ? | Oui, pour l'instant, avec des contrôles rigoureux : minimiser les interventions, automatiser lorsque c'est possible, rechercher des alternatives en fonction des risques. Aucune date butoir n'est indiquée. |
| Systèmes à usage unique (SUS) | Le certificat d'intégrité du fournisseur suffit-il ? | Non. Les SUS critiques doivent être testés sur site, avant ou après utilisation selon le risque, lorsque c'est praticable. S'appuyer sur les données du fournisseur exige une analyse de risque détaillée, une qualification du fournisseur (le cas échéant avec audit) et la couverture de l'assemblage complet. |
| CCS | À quelle fréquence est-elle revue, et s'applique-t-elle aux produits non stériles ? | Revue au moins annuelle, plus revue de direction, changements et déviations significatifs, PQR. Elle peut s'appliquer aux produits non stériles (par exemple les produits low bioburden en classe C/D), en documentant quels principes s'appliquent. Aucun format imposé. |
| Vêtements de ville et chaussettes | Cela ne vaut-il que pour l'aseptique ? | Non : pour toute la production stérile, y compris les produits à stérilisation terminale. Les vêtements de ville, chaussettes comprises (à l'exclusion des sous-vêtements), n'entrent pas dans les vestiaires qui donnent directement sur les zones de classe B et C. |
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CCS et sites historiques : le rationnel avant le béton
Sur le champ d'application, le PI 058-1 répond à la question que de nombreux sites se posent depuis 2023 : que faire lorsque la conception de l'installation ne permet pas de satisfaire immédiatement aux nouvelles exigences. La réponse est sans ambiguïté : toutes les exigences doivent de toute façon être atteintes ; dans l'intervalle, il faut une évaluation documentée du risque lié à la non-conformité, avec des mesures d'atténuation provisoires et un calendrier pour parvenir à la conformité. Un site historique sans ce dossier n'a pas un problème d'installation, il a un problème de rationnel. Sur la CCS, au-delà de la fréquence de revue, le document précise qu'il n'existe aucun format obligatoire : chaque élément doit être identifié, décrit et évalué, avec un système de revue périodique, et les systèmes de contrôle déjà existants peuvent être référencés plutôt que réécrits. Pour le bioburden et les endotoxines des matières premières et des articles de conditionnement, chaque matière doit disposer d'une spécification adéquate, mais le contrôle de chaque livraison n'est pas automatique : l'approche doit être justifiée dans la CCS en fonction du type de matière, de la qualification du fournisseur, de l'usage prévu et de l'historique des résultats.
Locaux et décontamination : VHP, vitesse de l'air, classification
Le chapitre 4 est celui qui compte le plus de questions. La position sur le VHP est la plus citée : l'Annexe 1 ne le mentionne que pour la bio-décontamination des surfaces, qui n'équivaut pas à une stérilisation, en raison de sa pénétration limitée, de la fragilité du procédé, de sa dépendance à la propreté des surfaces et des zones occluses. Un VHP validé reste légitime là où l'Annexe 1 le prévoit, comme pour les gants des RABS, et comme mesure complémentaire de réduction du risque après l'assemblage manuel de pièces stérilisées. La bio-décontamination des isolateurs doit être automatisée ; la bio-décontamination manuelle n'est admise pour les RABS que si elle est reproductible, étendue à toutes les surfaces, validée et surveillée. Les résidus de détergents et de sporicides doivent être éliminés selon des procédures validées et, dans les isolateurs, le résidu de sporicide en fin de cycle doit rester en dessous du niveau susceptible d'altérer le produit.
Sur la vitesse de l'air, une valeur hors de l'intervalle 0,36-0,54 m/s est acceptable si elle est justifiée scientifiquement dans la CCS et si le flux unidirectionnel est démontré : les études de visualisation des flux d'air doivent être corrélées aux mesures de vitesse et prouver la protection en first air des opérations critiques, avec la même logique pour une vitesse différente lors de la manipulation de poudres. Lors de la classification, tous les équipements de la zone doivent être installés ; ceux qui fonctionnent en continu doivent être en marche, ceux qui sont éteints lorsqu'ils ne sont pas utilisés restent éteints pendant la qualification au repos.
Utilités : WFI à basse température et échantillonnage de la boucle
Les boucles de distribution de WFI en dessous de 70 °C, jusqu'à la température ambiante ou à froid, peuvent être nécessaires pour le procédé et sont admises, mais le prix à payer est un régime de sanitisation et de surveillance beaucoup plus sévère, justifié et validé, sans aucune dérogation aux exigences de conception, de construction et de maintenance du système. Sur l'échantillonnage, la réponse est opérationnelle : le plan doit couvrir tous les points d'usage et toutes les sorties, avec au moins un échantillon chimique et microbiologique représentatif par jour ouvré prélevé sur un point d'usage de production choisi selon le risque. La surveillance en ligne du COT et de la conductivité ne suffit pas à elle seule : la boucle de retour doit être incluse dans la surveillance hors ligne.
Personnel : qualification à l'habillage, disqualification et requalification
La qualification initiale à l'habillage exige une évaluation visuelle documentée et une évaluation microbiologique après habillage aux points critiques, répétées sur un nombre d'essais suffisant pour démontrer la constance des résultats ; la requalification exige au moins une évaluation microbiologique. Tout échec fait l'objet d'une investigation de cause racine et l'évaluation est répétée jusqu'à ce que les critères soient satisfaits, avec une limite du nombre de tentatives définie selon le risque. Seul le personnel qualifié à l'habillage participe aux APS, et l'accès non supervisé en classe A/B n'est accordé qu'après un APS réussi. Le PI 058-1 énumère aussi les déclencheurs de disqualification : hygiène inadéquate, tendances défavorables de la surveillance, APS en échec, pratiques aseptiques ou de salle blanche non conformes, qualification expirée ou absence prolongée. Une procédure documentée incluant la révocation des accès est nécessaire ; la requalification est fondée sur le risque et peut comprendre une nouvelle formation, une nouvelle qualification à l'habillage et un APS.
Production : PUPSIT, lyophilisateurs, systèmes à usage unique et CCIT
Deux réponses courtes du chapitre 8 méritent une vérification immédiate. La salle de pesée en classe D avec flux laminaire n'est pas acceptable : le prélèvement d'échantillons et la pesée pour le procédé aseptique ont lieu au minimum en classe C, et en classe A avec un environnement de fond adéquat s'il n'y a pas de filtration stérilisante en aval. Et toutes les interventions pendant le procédé aseptique, inhérentes et correctives, doivent être documentées dans le batch record avec l'activité, l'heure, la durée et les opérateurs, de manière à démontrer qu'elles ne surviennent pas plus souvent que ce qui a été simulé dans l'APS et à réconcilier les unités retirées. Sur le PUPSIT, le document ajoute une phrase qui vaut avertissement : l'analyse de risque ne doit pas servir à éviter le test de manière inappropriée. Pour les filtres stérilisants en amont, comme les filtres de contrôle du bioburden, le test d'intégrité est en revanche décidé selon le risque dans la CCS. Sur les lyophilisateurs, au-delà du chargement manuel, il est explicite que la chaleur humide est la méthode à privilégier lorsque c'est possible. Pour les systèmes à usage unique, la qualification du fournisseur doit couvrir le fournisseur, ses sites de production et ses sous-traitants critiques tels que les prestataires de stérilisation, avec un quality agreement, et être achevée et documentée avant l'utilisation, et non seulement à la réception. L'inspection à la réception prévoit un contrôle initial des documents, de l'emballage extérieur et des étiquettes, puis une inspection visuelle approfondie et documentée portant sur les plans, les indicateurs gamma, les soudures, les connecteurs, les rayures et les particules, avec un pressure hold test si praticable et prévu dans la CCS. Pour les extractables et leachables, les données du fournisseur peuvent être utilisées si elles sont représentatives des conditions réelles ou du worst case ; l'étude des leachables ne peut être omise que si aucun risque pour le patient n'apparaît et si ce choix est justifié et cohérent avec l'autorisation de mise sur le marché.
Sur le CCIT, la réponse la plus concrète concerne les poches souples pour perfusion de moins de 100 mL à fermetures non soudées : puisque le corps de la poche est formé par fusion, elles relèvent du test d'intégrité à 100 % du paragraphe 8.22. Pour les autres systèmes de fermeture, le test utilise des méthodes validées sur un échantillon représentatif, en principe pour chaque lot ; la fréquence peut être réduite sur la base de la CCS, mais pas après un changement dans la chaîne d'approvisionnement des fermetures ni pour les flacons fermés sous vide. Pour les systèmes clos, les connexions non aseptiques sont admises si elles sont suivies d'un SIP validé ; les connecteurs stériles intrinsèques et les soudures de tubulures sont acceptables s'ils sont validés et couverts par l'APS. Ouvrir un système clos met fin à son statut de système clos : l'intervention doit être réalisée dans une zone classée adéquate, au minimum en classe C pour la stérilisation terminale et en classe A pour l'aseptique, sinon le système doit être nettoyé, désinfecté et, pour l'aseptique, restérilisé. Pour les autoclaves, chaque configuration de charge doit être validée initialement, avec une charge représentative du worst case revalidée au moins une fois par an et les autres à des intervalles justifiés dans la CCS.
Surveillance et APS : les réponses qui tranchent les débats
Pour les boîtes de sédimentation exposées moins de quatre heures, les limites du Tableau 6 s'appliquent par boîte, sans limites plus strictes ; l'exposition ne peut pas être raccourcie pour éviter des positifs, la somme des boîtes à la même position doit respecter la limite attendue pour quatre heures et, en classe A/B, les boîtes restent exposées pendant toute la durée des opérations, mise en place comprise. Pour les niveaux d'alerte, l'Annexe 1 ne prescrit aucune méthode statistique : c'est le fabricant qui la définit et la documente dans le système qualité, en partant si nécessaire des données de qualification de la salle blanche et en réévaluant les limites au fur et à mesure que les données de surveillance et les tendances s'accumulent. Les isolats doivent toujours être identifiés en classe A et B, et en classe C et D en cas de dépassement des limites d'action ; les méthodes rapides qui n'identifient pas le micro-organisme ne peuvent servir que de système d'alerte en complément des méthodes traditionnelles, et remplacer la surveillance microbiologique exige une équivalence démontrée, des études de recouvrement et une aptitude démontrée sur les isolats locaux.
Sur l'APS, le PI 058-1 est le texte le plus complet publié à ce jour par une autorité. Remplissage liquide et lyophilisation sont des procédés distincts, chacun avec ses trois runs initiaux ; les lyophilisateurs multiples ne peuvent pas faire l'objet d'un bracketing, chaque lyophilisateur et son trajet de transfert doivent être couverts, tandis que le bracketing entre lignes exige une équivalence démontrée (verrerie, bouchons) et la couverture de toutes les lignes et des trajets worst case au moins tous les six mois. L'APS initial couvre la durée maximale de remplissage, arrêts prolongés inclus ; les suivants couvrent, selon le risque, la durée totale de remplissage à des intervalles définis, toutes les équipes sur toute leur durée, avec les holding times, les manipulations worst case et les changements d'équipe. Les lignes rarement utilisées suivent les mêmes règles, plus un APS avant une longue période d'inactivité ; si le programme de routine n'est plus respecté, la validation initiale est répétée. L'APS en conditions anaérobies est dû périodiquement si le procédé opère en conditions anaérobies ou si la surveillance anaérobie détecte une contamination. Après un APS en échec, les lots à risque ne peuvent être certifiés que si l'APS a été réussi et que toutes les déviations sont clôturées ; les alternatives aux trois runs consécutifs exigent des données démontrant une assurance équivalente ou supérieure. Les interventions simulées doivent refléter les nombres observés en production de routine, en couvrant aussi les interventions non standard, et la requalification annuelle des opérateurs doit couvrir chaque type d'intervention autorisé. Le growth promotion test doit être réalisé, lorsque c'est possible, dans les contenants réels de l'APS, avec des isolats locaux et un inoculum d'environ 100 CFU ou moins ; l'inspection des unités remplies peut être confiée à du personnel de production qualifié, avec des responsabilités séparées et une supervision QA/QC.
Contrôle qualité : bioburden par lot et ISO 13408-2
Pour les produits aseptiques et à stérilisation terminale, le bioburden doit être testé sur chaque lot immédiatement avant le filtre stérilisant final ou la stérilisation terminale ; lorsque des paramètres overkill sont utilisés, la surveillance a lieu à des intervalles programmés, et la libération paramétrique reste régie par le point 10.4. L'ISO 13408-2 ne prévaut pas sur l'Annexe 1 : la fréquence du bioburden ne peut pas être fixée uniquement sur la base d'une approche par le risque dérivée de l'ISO. Enfin, pour l'essai de stérilité, les « différentes charges de lyophilisation » désignent chaque cycle de chaque lyophilisateur.
Recommandation GuideGxP
Ne lisez pas le PI 058-1 comme un résumé de l'Annexe 1 : utilisez-le comme grille de gap analysis face aux documents que vous avez déjà. Mettez sur la table votre CCS, votre programme APS, votre rationnel VHP, votre rationnel PUPSIT, votre dossier de qualification des fournisseurs de SUS et votre plan d'échantillonnage de la WFI, et confrontez chaque position du tableau à ce qui y est écrit. Là où vous vous en écartez, il faut un rationnel documenté dans la CCS, pas le silence. Priorités : le VHP présenté comme une stérilisation, la fréquence des APS sur les lignes rarement utilisées et sur les isolateurs, la qualification des fournisseurs de SUS achevée avant l'utilisation et les boucles de WFI en dessous de 70 °C. Vérifiez aussi que votre CCS prend explicitement position sur les limites ≥5 µm et la vitesse de l'air : ce sont les deux questions qu'un inspecteur formé sur ce texte posera en premier.
Pour travailler paragraphe par paragraphe sur l'Annexe 1 avec la même approche opérationnelle, le guide EU GMP Annexe 1 (2022) : la carte complète de GuideGxP couvre tous les chapitres avec des checklists et des toolkits audit-ready, tandis que le guide Aseptic Process Simulation (Media Fill) entre dans le détail de la conception, du bracketing et de la gestion des échecs de l'APS.
Pour aller plus loin
- Stratégie de Contrôle de la Contamination (CCS) : Guide
- Bracketing du Media Fill : Stratégie et Worst Case (Annexe 1)
- Échec du media fill : investigation et actions CAPA
- Validation des Désinfectants en Salle Blanche : Guide Annexe 1
- PIC/S GMP Annex 1 vs annexe 1 UE : les différences
Sources officielles
- PIC/S PI 058-1 : Interpretation of the Most Important Changes in the Annex 1 on the Manufacture of Sterile Products (2022)
- PIC/S news : Adoption and Entry into force of PIC/S Recommendation (PI 058-1), 28 octobre 2026
- PIC/S news : PIC/S-EMA-WHO Joint Implementation Working Group on Revised Annex 1, 23 janvier 2024
- Swissmedic : Interpretation of GMP Annex 1 2022 (Rev. 1), 31 octobre 2023
- Commission européenne : EudraLex Volume 4 – Annex 1, Manufacture of Sterile Medicinal Products
