Nitrosamin-Risikobewertung: Seit 2018, dem Jahr des Valsartan-NDMA-Falls, gehört dieser Begriff fest zum Vokabular von QA, Regulatory Affairs und Sachkundigen Personen. Heute ist die Bewertung des Nitrosamin-Risikos keine außergewöhnliche, krisengetriebene Aktivität mehr, sondern eine dauerhafte Anforderung: Jeder Zulassungsinhaber und jeder Antragsteller muss mit einem strukturierten, belastbaren Dokument nachweisen, dass das Risiko einer Bildung oder Kontamination durch N-Nitrosamine in seinen Produkten bewertet wurde. In diesem Artikel zeigen wir Schritt für Schritt, wie die Risikobewertung aufgebaut wird, wie die Vorlage strukturiert sein sollte, welche Grenzwerte nach dem CPCA-Ansatz gelten und welche Schwächen Inspektoren am häufigsten beanstanden.
Warum die Nitrosamin-Risikobewertung verpflichtend ist
N-Nitrosamine sind als wahrscheinlich krebserregend für den Menschen eingestuft, und einige, wie NDMA und NDEA, zählen zu den stärksten bekannten Mutagenen. Nach dem Rückruf zahlreicher Chargen von Sartanen, Ranitidin und Metformin führte die EMA eine Überprüfung nach Artikel 5(3) der Verordnung 726/2004 durch, abgeschlossen mit der CHMP-Stellungnahme von 2020. Seitdem gilt die Pflicht generell: Die Risikobewertung betrifft alle Humanarzneimittel, mit Grundsätzen für chemisch-synthetische ebenso wie für biologische Produkte. Die operative Referenz ist das Q&A-Dokument EMA/409815/2020, das laufend aktualisiert wird (Revision 22 stammt von Mai 2025), ergänzt durch die CMDh/HMA-Seiten für national zugelassene Produkte.
Der regulatorische Rahmen: EMA, CMDh und FDA
Das europäische Paket besteht aus dem Q&A und drei technischen Anhängen: Appendix 1 listet die bereits festgelegten Grenzwerte für die akzeptable Aufnahme (AI) einzelner Nitrosamine; Appendix 2 beschreibt den Carcinogenic Potency Categorisation Approach (CPCA) zur Ableitung der AI für Nitrosamine ohne experimentelle Daten, einschließlich der NDSRI (wirkstoffbezogene Nitrosamine); Appendix 3 definiert die Bedingungen des Enhanced Ames Test. Die CMDh veröffentlicht zudem die offiziellen Antwortvorlagen für Step 1 ("risk identified" und "no risk identified"), die sich als Gerüst für das eigene Dossier anbieten. In den USA hat die FDA ihre Erwartungen in der Guidance "Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs" (Revision 2, September 2024) sowie in einer eigenen Guidance zu den empfohlenen AI-Grenzwerten für NDSRI gebündelt. Die allgemeinen Grundsätze bleiben die der ICH M7(R2) zu mutagenen Verunreinigungen.
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Die drei Schritte der Call for Review
Das europäische Verfahren gliedert sich in drei Schritte, und dieselbe Logik lässt sich für jedes neue Produkt und jede Änderung wiederverwenden:
- Schritt 1 – Risikobewertung: dokumentierte Analyse von Prozess, Ausgangsstoffen, Hilfsstoffen, Verpackung und Lieferkette, um plausible Grundursachen für Bildung oder Kontamination zu identifizieren. Das Ergebnis ist binär: Risiko identifiziert oder kein Risiko.
- Schritt 2 – Bestätigungstests: Wird ein Risiko identifiziert, werden Chargen mit empfindlichen Analysemethoden geprüft (typischerweise LC-MS/MS oder GC-MS), mit einer LOQ, die den geltenden Grenzwerten angemessen ist.
- Schritt 3 – Änderungsanzeige: Wird das Vorhandensein oberhalb der Grenzwerte bestätigt, werden Korrekturmaßnahmen umgesetzt (Reformulierung, Lieferantenwechsel, Spezifikationskontrollen) über eine Änderung der Zulassung.
Die ursprünglichen Fristen der Call for Review sind abgelaufen (für chemische Arzneimittel musste Schritt 3 bis zum 1. Oktober 2023 abgeschlossen sein), aber die Pflichten gelten uneingeschränkt weiter: Jeder neue Zulassungsantrag, jede relevante Änderung und jede neue Information zu Grundursachen erfordert eine aktualisierte Bewertung, und Korrekturmaßnahmen sind innerhalb von drei Jahren nach Festlegung eines neuen AI-Grenzwerts umzusetzen.
So strukturieren Sie die Vorlage der Risikobewertung
Eine audit-feste Nitrosamin-Risikobewertung enthält mindestens diese Abschnitte:
- Zweck und Produktidentifikation: Name, Zulassung, Darreichungsform, maximale Tagesdosis (nötig, um die AI in ppm umzurechnen).
- Prozessbeschreibung: Syntheseroute des Wirkstoffs, Reagenzien und Lösungsmittel (Achtung bei Nitriten und sekundären oder tertiären Aminen), zurückgewonnene Lösungsmittel, Reaktionsbedingungen.
- Grundursachenanalyse: Für jede bekannte Ursache — nitrosierende Agenzien plus anfällige Amine, kontaminierte Lösungsmittel und Katalysatoren, rückgewonnene Materialien, Kreuzkontamination, Hilfsstoffe mit Nitritspuren, Wasser, Primärverpackung — dokumentieren, ob sie im eigenen Fall plausibel ist.
- NDSRI-Bewertung: Enthalten der Wirkstoff oder seine Verunreinigungen anfällige Amine, ist die mögliche Nitrosierung des Wirkstoffs selbst zu bewerten.
- Schlussfolgerung und geltende Grenzwerte: AI aus Appendix 1 oder aus dem CPCA, Umrechnung in eine Konzentration, Abgleich mit der analytischen Leistungsfähigkeit.
- Entscheidung und Follow-up: Ergebnis von Schritt 1, ggf. Plan für Bestätigungstests, periodische Überprüfung im PQR und im Change Control.
Grenzwerte der akzeptablen Aufnahme: der CPCA-Ansatz
Für Nitrosamine ohne Kanzerogenitätsdaten wird die AI mit dem CPCA bestimmt, der anhand der Strukturmerkmale des Moleküls (Alpha-Aktivierung, deaktivierende Gruppen, sterische Hinderung) eine Potenzkategorie zuweist:
| CPCA-Kategorie | Vorhergesagte Potenz | AI-Grenzwert (ng/Tag) |
|---|---|---|
| 1 | Höchste Potenz | 18 |
| 2 | Hohe Potenz | 100 |
| 3 | Mittlere Potenz | 400 |
| 4 | Niedrige Potenz | 1500 |
| 5 | Sehr niedrige Potenz | 1500 |
Für Nitrosamine mit belastbaren Daten gelten dagegen die AI-Werte aus Appendix 1: zum Beispiel 96 ng/Tag für NDMA und 26,5 ng/Tag für NDEA. Liegen mehrere Nitrosamine im selben Produkt vor, ist das Risiko kumulativ zu bewerten, und für begrenzte Behandlungsdauern lässt das Q&A Less-than-lifetime-Ansätze zu. In jedem Fall hängt der Grenzwert in ppm von der maximalen Tagesdosis ab: Eine AI von 18 ng/Tag bei einer Dosis von 600 mg/Tag bedeutet 0,03 ppm — ein Niveau, das die Analysemethode tatsächlich erfassen können muss.
Die häufigsten Beanstandungen der Inspektoren
Drei Schwächen tauchen in Findings immer wieder auf: "Fotokopie"-Risikobewertungen des Wirkstofflieferanten ohne Bewertung des Fertigprodukts (Hilfsstoffe, Wasser, Verpackung, Stabilität); "Kein Risiko"-Schlussfolgerungen ohne dokumentierte Nachweise zur Lieferkette; und fehlende Pflege des Dokuments, das nach Change Controls, Lieferantenwechseln oder neuen Q&A-Revisionen nie aktualisiert wird. Die Nitrosamin-Risikobewertung ist ein lebendes Dokument: Sie gehört in den PQR und muss bei jeder relevanten Änderung überprüft werden.
GuideGxP-Empfehlung
Behandeln Sie die Nitrosamin-Risikobewertung als vollwertigen QRM-Prozess, nicht als einmalige Pflichtübung: Benennen Sie einen Owner, definieren Sie einen Review-Trigger im Change Control, nutzen Sie die CMDh-Vorlagen als Antwortformat und führen Sie eine Master-Tabelle mit AI, CPCA-Kategorie und Status für jedes Produkt des Portfolios. Im Audit zählt die Fähigkeit, die vollständige Kette zu zeigen — Grundursache, Grenzwert, Analysendaten, Entscheidung — mehr als hundert Seiten regulatorischer Vorrede.
Zum Vertiefen: Die GuideGxP-Anleitung Elementare, mutagene und Nitrosamin-Verunreinigungen: das Risk Assessment nach ICH Q3D und M7 enthält den kompletten operativen Ablauf PDE/TTC/CPCA mit sofort einsetzbaren Excel- und Word-Toolkits.
