Las desviaciones inesperadas del Anexo 16 ("unexpected deviations") son uno de los terrenos más delicados de la liberación de lotes: la sección 3 del Anexo 16 de las GMP de la UE permite a la persona cualificada (QP), bajo condiciones muy precisas, certificar un lote a pesar de una desviación no prevista respecto al proceso registrado o a las buenas prácticas de fabricación (BPM). Es una posibilidad real, pero a menudo malinterpretada: no es un atajo para liberar lotes "límite", sino un camino riguroso que exige especificaciones cumplidas, investigación completa, evaluación de riesgos documentada y un Sistema de Calidad Farmacéutico capaz de defender la decisión en auditoría. En esta guía vemos qué puede aceptar realmente la QP, qué no entra nunca en el perímetro de la sección 3 y cómo construir una decisión defendible.
Anexo 16 y desviaciones inesperadas: qué dice la sección 3
El Anexo 16 de EudraLex Volumen 4 ("Certification by a Qualified Person and Batch Release"), en la revisión vigente desde el 15 de abril de 2016, dedica la sección 3 a la gestión de las desviaciones inesperadas. El principio es este: la QP puede considerar la certificación de un lote afectado por una desviación inesperada relativa al proceso de fabricación o a los métodos de control analítico respecto a la autorización de comercialización (MA) y/o a las BPM, siempre que se cumplan todas las especificaciones registradas para principios activos, excipientes, materiales de acondicionamiento y producto terminado.
La palabra clave es "inesperada": la desviación debe ser un evento no previsto y no recurrente. Como aclaró la inspección de la MHRA al comentar la sección 3, una breve excursión de temperatura durante un transporte diseñado y cualificado para prevenirla puede calificarse como inesperada; la misma excursión, si se repite, ya no puede aceptarse para la certificación, porque deja de cumplir el criterio de imprevisibilidad. Un evento que se vuelve habitual es un problema de proceso, no una desviación inesperada.
Las condiciones que deben cumplirse todas
Para que la QP pueda siquiera considerar la certificación según la sección 3, deben coexistir estas condiciones:
- Especificaciones registradas cumplidas: deben satisfacerse todas las especificaciones registradas para principios activos, excipientes, materiales de acondicionamiento y medicamento. Un resultado fuera de especificaciones cierra de inmediato la puerta de la sección 3.
- Investigación exhaustiva y causa raíz corregida: la desviación debe investigarse a fondo y la causa raíz identificarse y corregirse, devolviendo el proceso a las condiciones registradas o, si es necesario, presentando una variación de la autorización.
- Evaluación de impacto con gestión de riesgos de calidad: la QP debe evaluar, con los principios del QRM (ICH Q9), el impacto potencial de la desviación sobre la calidad, la seguridad y la eficacia del lote o lotes afectados, y concluir que dicho impacto es insignificante.
- Consideraciones adicionales cuando proceda: por ejemplo, incluir los lotes afectados en el programa de estabilidad en curso; con los biológicos se requiere especial cautela, porque una desviación de proceso puede tener impactos inesperados en la seguridad y la eficacia.
Cuando las responsabilidades se comparten entre varias QP a lo largo de la cadena de suministro, la QP que certifica debe conocer cualquier desviación relevante y tenerla en cuenta en su decisión: la sección 3 no funciona si la información no circula.
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Qué NO es nunca una desviación inesperada
La sección 3 se invoca a menudo de forma indebida. Estos casos quedan fuera de su perímetro:
- Especificaciones no cumplidas: ningún resultado fuera de una especificación registrada puede "aceptarse" mediante la sección 3.
- Desviaciones planificadas: una modificación decidida con antelación es un cambio y debe gestionarse con el control de cambios (y, si afecta al expediente, con una variación), nunca como desviación inesperada.
- Desviaciones recurrentes: a la segunda o tercera ocurrencia, el evento ya no es inesperado; se necesitan CAPA eficaces o una variación del expediente.
- Fallos del PQS: no actualizar la autorización ante una monografía revisada, u otros fallos sistémicos, no están cubiertos por la sección 3.
| Escenario | ¿Sección 3 aplicable? | Por qué |
|---|---|---|
| Breve excursión de temperatura en un transporte cualificado, especificaciones cumplidas, evento aislado | Sí, evaluable | Evento no previsto, impacto evaluable como insignificante con QRM |
| Parámetro de proceso fuera del rango registrado, primer evento, producto conforme a especificaciones | Sí, evaluable | Desviación inesperada del expediente con especificaciones cumplidas; requiere investigación y corrección de la causa raíz |
| Resultado fuera de especificaciones en el producto terminado | No | Todas las especificaciones registradas deben cumplirse |
| Misma desviación ya vista en lotes anteriores | No | Ya no es "inesperada": se necesitan CAPA o una variación de la MA |
| Cambio de proceso decidido antes de la fabricación | No | Es un cambio planificado: control de cambios y, si procede, variación |
El proceso de decisión de la QP, paso a paso
- Confirmación del cumplimiento de especificaciones: verificación documentada de que todas las especificaciones registradas (API, excipientes, acondicionamiento, producto terminado) se cumplen.
- Investigación de la desviación: clasificación, análisis de causa raíz, extensión a otros lotes potencialmente afectados.
- Evaluación de riesgos formal: evaluación científica del impacto sobre calidad, seguridad y eficacia según ICH Q9, con conclusión explícita de impacto insignificante.
- Corrección de la causa raíz: retorno a las condiciones registradas o inicio de la variación; definición de CAPA con verificación de eficacia.
- Decisión y registro: la certificación cita la desviación y la evaluación; el lote queda trazado como certificado según la sección 3.
Documentación y PQS: la decisión debe dejar rastro
El Anexo 16 exige que el Sistema de Calidad Farmacéutico mantenga evidencia de los lotes certificados con desviación inesperada: estas certificaciones deben alimentar la revisión por la dirección y el Product Quality Review anual. En auditoría, el inspector buscará exactamente esto: cuántas veces se usó la sección 3, en qué productos, con qué investigaciones y con qué tendencia. Un uso esporádico y bien documentado demuestra un sistema maduro; un uso frecuente señala un proceso fuera de control y convierte la sección 3 de herramienta de flexibilidad en hallazgo asegurado. Si la gestión de la desviación se mantiene dentro de los límites del Anexo 16 no se requiere notificar a la autoridad competente, pero el listón sigue alto: ante dudas sobre el impacto, el camino es el diálogo con la autoridad, no la certificación.
Recomendación GuideGxP
Nuestro consejo operativo es no dejar la sección 3 a la improvisación del momento: definid en un PNT dedicado los criterios de elegibilidad (especificaciones cumplidas, primer evento, causa raíz identificada), el flujo de investigación y evaluación de riesgos, la plantilla de valoración de la QP y el registro de lotes certificados bajo esta provisión, con revisión en los PQR. Preparad también dos o tres escenarios "pre-razonados" típicos de vuestro proceso (excursiones de transporte, parámetros de proceso, utilities): cuando el evento ocurre, la QP decide sobre raíles ya trazados en lugar de bajo presión. Y recordad la regla de oro: la segunda ocurrencia ya no es inesperada.
Para profundizar en certificación, liberación de lotes y responsabilidades de la persona cualificada, nuestra guía operativa "Qualified Person (QP) — Anexo 16, certificación y liberación de lotes" (Tercera edición, con Toolkit) cubre todo el proceso de decisión, desviaciones inesperadas incluidas, con plantillas listas para usar.
