La Commission européenne a publié une version révisée de l’EudraLex Volume 4, Annexe 19 : Échantillons de référence et échantillons de réserve. La révision a été publiée le 24 juin 2026 et est applicable à compter du 24 septembre 2026. Elle remplace la version 2006 de l’Annexe 19.
Pour les organisations soumises aux BPF de l’UE, l’enjeu immédiat ne consiste pas seulement à remplacer un document. L’Annexe 19 se situe à l’intersection du Contrôle Qualité, de la certification des lots, des réclamations produit, du contrôle du conditionnement, de la supervision de la chaîne d’approvisionnement et de la gouvernance du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché (AMM). Le texte révisé traite en particulier des modalités de conservation applicables aux produits importés, distribués et commercialisés en parallèle, mais il offre également une occasion opportune de vérifier que le système global de gestion des échantillons est maîtrisé, accessible et cohérent sur le plan contractuel.
Champ d’application de l’Annexe 19
L’Annexe 19 fournit des orientations concernant le prélèvement et la conservation :
- des échantillons de référence de matières premières, d’articles de conditionnement ou de produits finis, conservés afin de permettre une analyse si nécessaire durant la durée de conservation pertinente du lot ;
- des échantillons de réserve de produit fini, conservés sous forme d’unités entièrement conditionnées à des fins d’identification, y compris l’examen de la présentation, du conditionnement, de l’étiquetage, de la notice, du numéro de lot et de la date de péremption.
Pour de nombreux produits finis, les deux types d’échantillons sont présentés de manière identique sous forme d’unités entièrement conditionnées et peuvent être considérés comme interchangeables. Cela ne dispense pas de comprendre leurs finalités distinctes : l’un permet d’éventuels essais analytiques ; l’autre soutient l’identification et l’investigation du produit mis sur le marché.
L’Annexe indique que les enregistrements de traçabilité des échantillons doivent être conservés et disponibles pour examen par l’autorité compétente. Elle identifie également les types d’événements lors desquels les échantillons peuvent être évalués : réclamations relatives à la qualité de la forme pharmaceutique, questions concernant la conformité à l’autorisation de mise sur le marché, interrogations relatives à l’étiquetage ou au conditionnement, et signalements de pharmacovigilance.
Éléments réglementaires qui restent essentiels
L’Annexe révisée continue de définir les durées de conservation attendues, les tailles d’échantillon, les modalités de stockage et la répartition des responsabilités.
| Domaine | Attente de l’Annexe 19 |
|---|---|
| Échantillons de produit fini | Les échantillons de référence et de réserve de chaque lot doivent être conservés au moins un an après la date de péremption. L’échantillon de référence doit être dans le conditionnement primaire final, ou dans un conditionnement constitué du même matériau que le récipient primaire commercialisé. |
| Échantillons de matières premières | Sauf si le droit d’un État membre impose une durée plus longue, les échantillons doivent être conservés au moins deux ans après la libération du produit fini. Cette durée peut être raccourcie lorsque la spécification concernée prévoit une durée de stabilité plus courte. Les solvants, gaz et eau utilisés dans la fabrication sont exclus de cette disposition. |
| Articles de conditionnement | Les articles de conditionnement doivent être conservés pendant la durée de conservation du produit fini concerné. |
| Quantité d’échantillon de référence | La quantité doit permettre la réalisation de contrôles analytiques complets, conformément au dossier d’autorisation de mise sur le marché approuvé, à au moins deux occasions. |
| Stockage | Les conditions doivent être conformes à l’autorisation de mise sur le marché, y compris les conditions réfrigérées lorsqu’elles sont pertinentes. |
Des précisions opérationnelles importantes s’appliquent. Les échantillons de référence doivent être représentatifs du lot dont ils sont prélevés. Si un lot fait l’objet de deux ou plusieurs opérations distinctes de conditionnement, au moins un échantillon de réserve doit être prélevé lors de chaque opération, sauf si une exception est justifiée et convenue avec l’autorité compétente concernée. L’Annexe précise également que les matériels et équipements analytiques nécessaires doivent rester disponibles, ou pouvoir être obtenus rapidement, jusqu’à un an après la date de péremption du dernier lot fabriqué.
Accords écrits et accès de la QP
L’Annexe révisée maintient une insistance claire sur les accords écrits. Lorsque le titulaire de l’AMM et le site de libération des lots dans l’EEE ne sont pas la même entité juridique, la responsabilité du prélèvement et du stockage des échantillons de référence et de réserve doit être définie dans un accord écrit conformément au chapitre 7 du Guide des BPF de l’UE.
Le même principe s’applique lorsque les activités de fabrication ou de libération des lots sont réalisées sur des sites autres que celui qui assume la responsabilité globale du lot sur le marché de l’EEE. Dans les réseaux multisites, les accords doivent établir où les échantillons sont prélevés, quels échantillons sont détenus à quel emplacement, qui assure la traçabilité, qui autorise le retrait ou la destruction, et comment l’accès est assuré pendant une investigation.
L’Annexe stipule spécifiquement que la Personne Qualifiée (QP) certifiant un lot pour la vente doit veiller à ce que les échantillons pertinents soient accessibles à tout moment raisonnable. Il s’agit d’un point pratique à prendre en compte dans le système de libération : la supervision de la QP ne doit pas dépendre d’hypothèses informelles selon lesquelles un façonnier, un importateur, un conditionneur ou un prestataire tiers d’archivage détient le matériel requis.
La principale révision : produits importés, distribués et commercialisés en parallèle
La raison déclarée de la révision est une recommandation conjointe du GMP/GDP Inspectors Working Group et du PIC/S Committee concernant les échantillons de référence et de réserve pour les produits importés, distribués et commercialisés en parallèle. La section 9 de la nouvelle Annexe introduit des attentes spécifiques pour les produits reconditionnés.
Pour ces produits, des échantillons physiques des articles de conditionnement utilisés lors du reconditionnement, tels que les étiquettes, étuis, notices destinées aux patients et autres inserts, doivent être conservés pendant la durée de conservation du produit fini reconditionné. Des échantillons de référence du produit reconditionné ne sont pas requis.
Toutefois, un échantillon de réserve du produit fini reconditionné doit être prélevé pour chaque opération de reconditionnement et conservé au moins un an après la date de péremption. Il doit représenter le produit libéré sur le marché et inclure les conditionnements primaire et secondaire. Lorsque l’emballage secondaire n’est pas ouvert, seul l’article de conditionnement utilisé doit être conservé.
L’Annexe n’autorise un échantillon photographique ou numérique que lorsqu’il n’est pas raisonnablement possible de conserver un échantillon physique, que la justification est dûment établie et que le dispositif a été convenu à l’avance avec l’autorité compétente. L’enregistrement numérique doit permettre un examen visuel complet et une investigation équivalents à ceux permis par un échantillon physique. Il doit être traçable jusqu’au dossier de conditionnement du lot concerné et inclure les informations relatives aux conditionnements primaire et secondaire, notamment le numéro de lot et la date de péremption. Il doit également apporter la preuve des dispositifs de sécurité appliqués et permettre l’identification des informations en braille. Les enregistrements stockés électroniquement doivent respecter les principes de l’Annexe 11 afin de préserver l’intégrité des enregistrements pendant toute la durée de conservation.
Que faire avant le 24 septembre 2026
Recommandation GuideGxP : utilisez la période précédant l’applicabilité pour réaliser une analyse d’écart ciblée et transversale, plutôt que de considérer qu’il s’agit d’une mise à jour relevant uniquement du CQ.
- Cartographier le cycle de vie des échantillons. Identifiez chaque point auquel les échantillons de matières premières, d’articles de conditionnement, de référence et de réserve sont prélevés, transportés, stockés, consultés, réconciliés et détruits.
- Segmenter les flux de produits. Distinguez les scénarios de fabrication conventionnelle, d’importation, de conditionnement multisite et d’importation/distribution/commerce parallèles. Confirmez quelle section de l’Annexe 19 régit chaque flux.
- Revoir les SOP et la documentation de lot. Assurez-vous que les procédures définissent l’identité et la représentativité des échantillons, les quantités, la configuration de conditionnement, les conditions de stockage, la réconciliation, la traçabilité et la mise à disposition pour investigation.
- Tester les accords techniques. Vérifiez l’alignement entre le titulaire de l’AMM, le fabricant, l’importateur, le site de libération des lots, le site de conditionnement et tout prestataire d’archivage. Les accords doivent permettre de démontrer les responsabilités et l’accès de la QP.
- Évaluer les contrôles des échantillons numériques. Lorsqu’un échantillon photographique ou numérique peut être utilisé, établissez un processus d’exception approuvé, un processus d’échange avec l’autorité compétente, une spécification d’enregistrement et des contrôles d’intégrité alignés sur l’Annexe 11.
- Vérifier les dispositions de continuité d’activité. En cas de transfert de produit, de fermeture de site ou de modification de l’autorisation de fabrication, explicitez les modalités de transfert des échantillons et de la documentation BPF avant qu’une perturbation ne survienne.
Incidences pour la chaîne d’approvisionnement et les inspections
La gouvernance des échantillons est souvent répartie entre l’Assurance Qualité, les laboratoires de CQ, les opérations de conditionnement, les fonctions de chaîne d’approvisionnement et les partenaires externes. Cette dispersion constitue en elle-même un risque de conformité. Un échantillon conservé qui existe mais ne peut être localisé rapidement, relié sans ambiguïté au bon lot et à la bonne opération de conditionnement, ou rendu accessible à la QP, ne fournit pas l’assurance attendue lors d’une réclamation, d’une évaluation de rappel ou d’une inspection par l’autorité.
Recommandation GuideGxP : mettez en place une vue unique d’inventaire maîtrisée reliant l’identifiant de l’échantillon aux dossiers de lot, à la présentation commerciale, au lieu de stockage, à la date de conservation fondée sur la date de péremption, aux accords pertinents et, le cas échéant, à l’enregistrement numérique associé. Il s’agit d’un choix de conception opérationnelle, et non d’une exigence explicite supplémentaire de l’Annexe 19, mais il facilite la démonstration des attentes de l’Annexe en matière de traçabilité et d’accès rapide.
