Responsabilités du MAH, du QP et du QPPV dans la gouvernance des défauts qualité et des rappels

Responsabilités MAH QP QPPV se recoupent lorsqu’un défaut qualité d’un médicament commercialisé peut affecter la sécurité des patients, le rapport bénéfice-risque, l’approvisionnement ou la conformité réglementaire : le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché (MAH) reste responsable de son autorisation de mise sur le marché et de ses obligations réglementaires ; le Qualified Person (QP) apporte une connaissance essentielle de la certification des lots, de la fabrication et des éléments du système qualité ; et le Qualified Person for Pharmacovigilance (QPPV) doit recevoir sans délai les informations susceptibles d’influer sur les activités de pharmacovigilance ou sur le rapport bénéfice-risque du produit. En pratique, aucun rôle ne devrait considérer que sa propre évaluation se substitue à la décision d’une autorité compétente. L’exigence opérationnelle consiste en une voie de gouvernance documentée reliant sans délai la gestion des défauts qualité, la préparation au rappel, l’évaluation de pharmacovigilance et la communication réglementaire.

Cet article traite uniquement de l’interface GMP–GVP : droits de décision, escalade, transferts d’éléments probants et communications lors de réclamations, de défauts suspectés, de rappels et de signaux de sécurité émergents. Pour les responsabilités plus larges de la fonction de pharmacovigilance, consultez le guide GuideGxP sur le rôle du QPPV.

Commencer par la hiérarchie appropriée des exigences

Une bonne gouvernance commence par la distinction entre responsabilité juridique, lignes directrices et conception du dispositif opérationnel interne. Cette distinction évite aux équipes de présenter un flux de travail local comme une règle juridique, ou de négliger une exigence contraignante parce qu’elle apparaît dans un processus qualité.

• Cadre juridique de l’Union européenne : la Directive 2001/83/EC constitue le cadre juridique de l’Union européenne pertinent fourni pour ce sujet. Le MAH doit veiller à ce que ses dispositions soutiennent les obligations applicables liées au médicament autorisé et à sa surveillance après autorisation.
• Lignes directrices EU GMP : le EU GMP Chapter 8 traite des réclamations, défauts qualité et rappels de produits. EU GMP Annex 16 traite de la certification par un QP et de la libération des lots. Il s’agit de lignes directrices GMP des autorités réglementaires ; elles ne remplacent ni le droit applicable ni les instructions des autorités.
• Lignes directrices EU GVP : les modules GVP de l’EMA fournissent le contexte des lignes directrices de pharmacovigilance. Ils sont pertinents lorsque les informations relatives à un défaut peuvent affecter la surveillance de la sécurité, l’évaluation du rapport bénéfice-risque ou une activité de réduction des risques.
• Contexte des échanges avec les autorités : la page de l’EMA consacrée aux Quality Defects and Recalls devrait faire partie du corpus de sources de l’équipe afin de déterminer la voie réglementaire appropriée pour les produits autorisés selon la procédure centralisée.
• Conseils de mise en œuvre GuideGxP : la matrice RACI, l’escalade limitée dans le temps, la cadence des réunions et la structure du dossier d’éléments probants ci-dessous sont des contrôles pratiques. Ils doivent être adaptés, approuvés et testés au sein des systèmes qualité, de pharmacovigilance et d’affaires réglementaires du MAH.

La juridiction, la procédure d’autorisation, le type de produit, la répartition contractuelle des responsabilités et les faits de l’événement peuvent modifier la voie requise. Le cas échéant, obtenez un examen juridique et réglementaire spécifique à la juridiction concernée.

Droits de décision à l’interface GMP–GVP

Le principe de gouvernance est simple : attribuer un responsable redevable pour chaque décision, tout en exigeant l’avis des fonctions détenant les éléments probants pertinents. Le MAH devrait conserver une voie claire permettant d’intégrer ces avis et d’autoriser la réponse de l’organisation. La contribution du QP est particulièrement importante lorsque l’investigation concerne l’historique d’un lot, les connaissances relatives à sa certification, les contrôles de fabrication, les essais, le statut de distribution ou l’impact qualité d’une action envisagée. Celle du QPPV est particulièrement importante lorsqu’un défaut peut créer, expliquer, modifier ou amplifier une préoccupation de sécurité.

Un blocage de lot constitue une décision immédiate de confinement qualité et d’approvisionnement ; il ne tranche pas à lui seul la nécessité d’une action réglementaire, d’un rappel ou d’une communication de sécurité. Inversement, une évaluation de pharmacovigilance ne permet pas d’établir la cause racine de fabrication. Une réponse défendable préserve les deux flux d’éléments probants, consigne les incertitudes et documente la personne ayant pris chaque décision à partir des informations disponibles à ce moment-là.

Matrice de gouvernance fondée sur les scénarios

Cette matrice est un modèle opérationnel GuideGxP. « A » signifie redevable de s’assurer que la décision est prise ; « R » responsable de l’exécution de l’activité ; « C » consulté ; et « I » informé. Elle ne prévaut ni sur les procédures, contrats ou accords du MAH, ni sur une instruction d’autorité.

Lorsqu’un fabricant tiers, un distributeur ou une filiale locale détient des éléments probants ou réalise des activités, le MAH devrait s’assurer que les accords qualité, les accords de pharmacovigilance et les contacts d’escalade permettent le même flux d’information. L’externalisation d’activités ne supprime pas le besoin d’une gouvernance cohérente du MAH.

Flux d’escalade de 0 à 24 heures

0–2 heures : préserver les faits et mobiliser les bonnes fonctions

1. Enregistrer la réclamation, l’observation, le résultat d’essai ou l’information terrain dans le système maîtrisé.
2. Préserver les échantillons, dossiers, photographies, communications et données électroniques disponibles pertinents pour l’allégation.
3. Notifier le responsable du défaut et lancer un triage initial documenté.
4. Alerter immédiatement le QP et le QPPV lorsque les faits peuvent concerner des lots libérés, l’exposition des patients, l’utilisation du produit, des informations d’événements indésirables ou un impact potentiel sur le rapport bénéfice-risque.

2–8 heures : confiner et évaluer

1. Identifier le produit, les lots et marchés affectés ou potentiellement affectés, le statut de distribution et les stocks disponibles.
2. Envisager un confinement proportionné, notamment la nécessité d’empêcher toute distribution supplémentaire dans l’attente de l’évaluation.
3. Mener en parallèle les évaluations qualité et pharmacovigilance. Consigner les faits, hypothèses, lacunes de données et prochains éléments probants nécessaires.
4. Demander aux Affaires réglementaires d’identifier la voie applicable auprès des autorités et de coordonner le plan de communication du MAH.

8–24 heures : rendre le dossier de décision exploitable

1. Convoquer la réunion de décision transversale.
2. Décider et consigner les contrôles immédiats, le responsable de l’investigation, le responsable des communications, le prochain point de revue et les déclencheurs d’escalade.
3. Veiller à ce que le QPPV reçoive le récit qualité à jour et les informations d’exposition ; veiller à ce que l’équipe qualité reçoive les observations PV pertinentes susceptibles de modifier l’évaluation du danger.
4. Ne pas attendre la confirmation complète de la cause racine avant d’examiner si les faits connus nécessitent un échange avec une autorité ou une autre action. De même, ne pas présenter une hypothèse non confirmée comme une conclusion définitive.

Constituer un dossier minimal partagé d’éléments probants

Un dossier partagé réduit le risque de récits divergents entre Qualité, PV et Affaires réglementaires. Il devrait être contrôlé par version, horodaté et distinguer clairement les éléments établis de ceux en cours d’investigation.

• Description de l’événement, source, heure de détection et identification du produit.
• Lots affectés et potentiellement affectés, informations de péremption, marchés et statut de distribution.
• Éléments initiaux relatifs à la fabrication, aux essais, aux réclamations et aux dossiers de lots, y compris, le cas échéant, le contexte de certification et de libération pertinent pour le QP.
• Informations disponibles sur l’exposition des patients et sur le terrain.
• Événements indésirables connus, cas de sécurité, tendances ou considérations de signal pertinents pour l’événement, avec le statut de l’évaluation du QPPV.
• Mesures de confinement, options de rappel envisagées, considérations d’approvisionnement ou de pénurie et statut des communications.
• Évaluation du contact avec les autorités, responsable désigné et registre des décisions.
• Questions ouvertes, responsable de chaque élément probant, échéance et revue de gouvernance prévue.

Conduire une réunion de décision pouvant résister à une inspection

La présidence devrait orienter la réunion vers les décisions, et non vers de simples mises à jour. Un ordre du jour utile couvre : les faits et incertitudes ; l’exposition des patients et des produits ; l’évaluation qualité ; l’avis du QP ; l’avis PV et du QPPV ; la voie réglementaire ; les options de confinement et de rappel ; les conséquences de pénurie ; les communications externes et internes ; les décisions ; les responsables ; les délais ; et le prochain déclencheur de revue.

Le compte rendu devrait identifier les participants, la qualité en laquelle ils interviennent, les documents examinés, les avis divergents ou conditionnels, les décisions prises et leur justification. Évitez une formulation vague telle que « l’équipe a convenu de surveiller ». Précisez ce qui sera surveillé, par qui, selon quel déclencheur et quand le groupe se réunira de nouveau.

Checklist prête pour l’inspection et lacunes fréquentes de gouvernance

• Responsabilité : pouvez-vous démontrer qui est responsable de la décision pour le MAH et des communications avec les autorités pour cet événement ?
• Transfert au QP : le dossier montre-t-il quels éléments relatifs au lot, à la certification, à la fabrication ou aux essais ont été demandés au QP et pris en compte ?
• Accès du QPPV : pouvez-vous démontrer quand le QPPV a reçu les informations relatives au défaut et comment l’impact PV a été évalué ?
• Récit unique : les documents Qualité, PV et Affaires réglementaires concordent-ils quant à la chronologie, au périmètre, aux incertitudes et aux actions ?
• Confinement : la justification des blocages, contrôles de distribution ou autres mesures est-elle documentée ?
• Voie auprès des autorités : une évaluation documentée de la voie de communication appropriée avec les autorités est-elle disponible, y compris lorsque les faits évoluent ?
• CAPA : la clôture exige-t-elle à la fois les éléments démontrant l’efficacité qualité et la confirmation que les suites PV/réglementaires sont achevées ou transférées dans des travaux continus maîtrisés ?

Les lacunes fréquentes comprennent : notifier la PV seulement après la fin de l’investigation qualité ; traiter l’avis du QP comme l’intégralité de l’évaluation du risque pour le patient ; exclure les Affaires réglementaires d’une discussion précoce de confinement ; gérer des chronologies séparées et non réconciliées ; et clôturer des CAPA alors que des actions de sécurité ou auprès des autorités n’ont pas de responsable. Il s’agit de défaillances de gouvernance, car elles brouillent les droits de décision et retardent l’accès aux éléments probants importants.

FAQ

Le QP peut-il décider seul de rappeler un produit ?

Aucun modèle opérationnel ne devrait présumer que le QP seul se substitue au processus de gouvernance du MAH ou aux décisions des autorités compétentes. Les connaissances du QP relatives aux lots et à la fabrication constituent un apport essentiel, tandis que le MAH coordonne l’action réglementaire dont il est responsable à partir d’éléments probants transversaux.

Le QPPV doit-il intervenir dans chaque réclamation ?

Utilisez une voie de triage définie. Le QPPV ou la fonction PV déléguée doit avoir un accès rapide lorsque la réclamation ou le défaut peut affecter la sécurité des patients, les activités de pharmacovigilance ou le rapport bénéfice-risque. Une justification documentée soutient une implication proportionnée.

Quand faut-il examiner les conséquences de pénurie ?

Examinez-les en même temps que les options de confinement et de rappel, et non après le choix d’une action. Les considérations d’approvisionnement ne remplacent pas la protection des patients ni les obligations réglementaires, mais elles peuvent influencer le plan opérationnel et les communications.

Sources principales

• Directive 2001/83/EC, version consolidée
• EU GMP Chapter 8: Complaints, Quality Defects and Product Recalls
• EU GMP Annex 16: Certification by a Qualified Person and Batch Release
• EMA Good Pharmacovigilance Practices modules
• EMA Quality Defects and Recalls

Transformez la méthode en système prêt pour l’audit

Guide to the Pharmacovigilance Manager (QPPV) and Their Team est une ressource opérationnelle GuideGxP facultative permettant d’approfondir les méthodes, check-lists et outils adaptables. Elle n’est pas approuvée par les autorités réglementaires.

Restez pragmatique avec The Pragmatic GMP

Abonnez-vous à The Pragmatic GMP pour des analyses GMP fondées sur les sources, des check-lists pratiques et des actualités réglementaires.