EU GMP Annex 21 ist der Annex von EudraLex Volume 4, der die Einfuhr von Arzneimitteln aus Drittländern in die EU/den EWR regelt. Von der Europäischen Kommission am 16. Februar 2022 verabschiedet (C(2022) 843 final) und seit dem 21. August 2022 in Kraft, fasst er die GMP-Anforderungen für Inhaber einer Manufacturing Import Authorisation (MIA) zusammen und klärt, wer was tut — zwischen dem Ort der physischen Einfuhr und dem Ort der QP-Zertifizierung. Für QA, Sachkundige Personen (QP) und Supply Chain ist er der Referenztext, um jede Charge, die die Unionsgrenze überquert, auditfest zu machen.
Annex 21 und die Einfuhr von Arzneimitteln: Geltungsbereich
Annex 21 gilt für MIA-Inhaber, die Human- und Tierarzneimittel sowie Prüfpräparate (IMP) aus Ländern außerhalb der EU/des EWR einführen. Zwei Ausnahmen sollte man auswendig kennen, denn Inspektoren nutzen sie gern, um das Verständnis des Geltungsbereichs zu testen:
- Produkte, die ausschließlich zur Ausfuhr in die EU/den EWR gelangen und weder verarbeitet noch für den Unionsmarkt freigegeben werden, fallen nicht unter den Annex;
- fiskalische Transaktionen (Eigentumsübergang ohne physische Warenbewegung) sind nicht Gegenstand des Annex: „Einfuhr“ bedeutet das physische Verbringen eines Arzneimittels von außerhalb des EU/EWR-Gebiets.
Die übrigen Kapitel und Annexe des EU-GMP-Leitfadens gelten „as appropriate“ weiter: Annex 21 ersetzt weder Kapitel 1 (PQS) noch Kapitel 7 (ausgelagerte Tätigkeiten) noch Annex 16 (QP-Zertifizierung), sondern verweist auf sie und spezialisiert sie für den Einfuhrprozess.
Die zwei Standorte mit Einfuhrverantwortung
Das Kernprinzip des Annex (§2.1): Die Zertifizierung oder Bestätigung der Charge erfolgt erst nach der physischen Einfuhr und der Zollabfertigung im Zollgebiet eines EU/EWR-Staates. Der Annex benennt zwei Standorte mit unterschiedlichen Verantwortlichkeiten, die beide zwingend über eine MIA verfügen müssen:
- Ort der physischen Einfuhr: nimmt das Produkt an, lagert es nach Erhalt bis zur Freigabe in Quarantäne (§4.2) und hält mindestens die Transport- und Empfangsdokumentation vor (§5.1.2);
- Ort der QP-Zertifizierung (bzw. QP-Bestätigung für Bulk- und Zwischenprodukte, die weiterverarbeitet werden): das Gravitationszentrum des Annex, verantwortlich für die Chargenzertifizierung, den Product Quality Review und die Qualifizierung des Drittlandherstellers.
In der Praxis können beide Rollen am selben Standort zusammenfallen oder auf verschiedene Einheiten verteilt sein, auch in unterschiedlichen Mitgliedstaaten: Das ist das heikelste Szenario, denn die zertifizierende QP muss die gesamte Kette — vom Versandort des Ursprungs bis zum Zolllager — mit dokumentierten Nachweisen rekonstruieren können, nicht mit Erklärungen. Eingeführte Bulk- und Zwischenprodukte dürfen vor der QP-Zertifizierung oder -Bestätigung weiterverarbeitet werden.
Die Herstellung im Drittland muss gemäß dem EU-GMP-Leitfaden oder gleichwertigen Standards erfolgen, in Übereinstimmung mit der Zulassung (bzw. der CTA) und dem Quality Agreement; die Gesamtverantwortung für das Inverkehrbringen verbleibt beim Zulassungsinhaber (§2.2-2.3). Schriftliche Vereinbarungen zwischen Standorten, MAH oder Sponsor folgen Kapitel 7.
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Importprüfung und QP-Zertifizierung
§2.4 bekräftigt die zentrale Pflicht: Die QP muss sicherstellen, dass jedes eingeführte Arzneimittel gemäß dem EU-GMP-Leitfaden oder anerkannten gleichwertigen Standards hergestellt wurde und — bei zugelassenen Produkten — bei der Einfuhr in die Union geprüft wurde, sofern keine geeigneten Abkommen zwischen der EU und dem Drittland bestehen, etwa ein Mutual Recognition Agreement (MRA) oder ein ACAA. Die im EU/EWR-Staat durchgeführten Prüfungen müssen alle Tests abdecken, die erforderlich sind, um die Konformität mit den Spezifikationen der Zulassung nachzuweisen (§2.5).
Ein oft unterschätzter Punkt: Die Ergebnisse der Importprüfung sind mit dem Analysenzertifikat (CoA) des Drittlandherstellers zu vergleichen. Abweichungen und Out-of-Trend-Ergebnisse müssen dokumentiert und untersucht werden; dieser Vergleich fließt in den PQR ein. Erfolgt die Probenahme im Drittland unter den Bedingungen von Annex 16, muss der PQR eine Bewertung der Grundlage enthalten, auf der diese Praxis weiterhin als verlässlich gilt, zusammen mit den Transportabweichungen bis zum Punkt der Zertifizierung.
PQS, Product Quality Review und Dokumentation
Jeder an der Einfuhr beteiligte Standort braucht ein PQS gemäß Kapitel 1, das dem Umfang der Tätigkeiten entspricht (§3.1). Der PQR liegt beim Standort, der für die QP-Zertifizierung verantwortlich ist — auch für Produkte, die zur Weiterverarbeitung und anschließenden Ausfuhr eingeführt werden, mit Ausnahme der IMP (§3.2). Bei der Dokumentation ist §5.1 die in Inspektionen meistzitierte Regel: Die vollständige Chargendokumentation muss dem für die Zertifizierung verantwortlichen MIA-Inhaber zum Zeitpunkt der Zertifizierung vorliegen — im Entwurf hieß es noch weicher „should have access“, im finalen Text ist es eine Pflicht.
| Dokumentation | Wo sie verfügbar sein muss | Referenz |
|---|---|---|
| Details zu Transport und Empfang des Produkts | Ort der physischen Einfuhr | §5.1.2 |
| Vollständige Chargendokumentation | Ort der QP-Zertifizierung, zum Zeitpunkt der Zertifizierung | §5.1 |
| Bestell- und Lieferdokumente, Route und Temperaturaufzeichnungen, Zolldokumente | Ort der QP-Zertifizierung | §5.1.3 |
| Qualifizierungsnachweise und periodische Vor-Ort-Audits des Drittlandherstellers | Ort der QP-Zertifizierung | §5.4 |
| Rekonziliation geteilter, separat eingeführter Chargen | Ort der QP-Zertifizierung | §5.5 |
Der zertifizierende Standort muss zudem sicherstellen, dass der Drittlandhersteller eine Aufbewahrungspolitik anwendet, die den EU-Anforderungen entspricht (§5.2), und dass Chargendokumentation und Zertifikate in einem für den Importeur verständlichen Format vorliegen (§5.3).
Operations: Stabilität, Sicherheitsmerkmale und Rückstellmuster
Das Kapitel Operations weist dem Ort der QP-Zertifizierung drei operative Pflichten zu: das Ongoing-Stability-Programm nach Kapitel 6, das nur dann an einen Drittlandstandort ausgelagert werden darf, wenn die QP über alle Informationen verfügt, um die Produktqualität dauerhaft sicherzustellen (§6.1); die Prüfung, dass Sicherheitsmerkmale auf der Verpackung angebracht sind, wo gefordert (§6.2); sowie Referenz- und Rückstellmuster gemäß Annex 19 (§6.3). Für Reklamationen, Qualitätsmängel und Rückrufe verlangt §7.1 angemessene vertragliche Regelungen zwischen den einführenden Standorten, dem Drittlandhersteller und dem MAH bzw. Sponsor, im Einklang mit Kapitel 8.
GuideGxP-Empfehlung
Drei konkrete Schritte, um beim nächsten Audit vorbereitet zu sein. Erstens: den Einfuhrprozess Charge für Charge abbilden, Ort der physischen Einfuhr und Ort der QP-Zertifizierung formal festlegen und prüfen, dass beide MIAs die tatsächlich ausgeübten Tätigkeiten abdecken. Zweitens: eine Dokumentations-Checkliste auf Basis der obigen Tabelle aufbauen und an einer realen Charge testen — die Frage „Können Sie mir die Zolldokumente und die Temperaturaufzeichnungen dieser Charge zeigen?“ ist ein Inspektionsklassiker. Drittens: den systematischen Vergleich zwischen Importprüfergebnissen und Hersteller-CoA im PQS verankern, mit expliziten Untersuchungskriterien für Out-of-Trend-Ergebnisse.
Zum Vertiefen: Die GuideGxP-Anleitung Qualified Person (QP) — Praxisleitfaden zu Annex 16, Zertifizierung und Chargenfreigabe deckt den gesamten Zertifizierungsprozess ab, Einfuhr eingeschlossen, mit einem Toolkit einsatzbereiter Vorlagen für QP und QA.
