Die Europäische Kommission veröffentlichte den überarbeiteten Annex 19 – Reference and Retention Samples am 24. Juni 2026. Der überarbeitete Text ist in EudraLex Volume 4 mit Anwendbarkeit ab dem 24. September 2026 aufgeführt. Er überarbeitet die Fassung von Annex 19 aus dem Jahr 2006 und führt einen eigenen Abschnitt zu Reference und Retention Samples für Parallel Imported, Parallel Distributed und Parallel Traded Products ein.
Für leitende GMP-Verantwortliche ist dies nicht lediglich eine Aktualisierung der Dokumentenlenkung. Annex 19 liegt an der Schnittstelle von Chargenfreigabe, Untersuchung von Produktqualitätsreklamationen, Prüfung von Verpackung und Kennzeichnung, Pharmakovigilanz-Nachverfolgung, Einfuhrkontrollen und Kontinuität der Marktversorgung. Verfügbarkeit, Zustand, Identität und Rückverfolgbarkeit von Mustern lassen sich bei einer Inspektion leicht prüfen.
Was der überarbeitete Annex 19 abdeckt
Annex 19 enthält Leitlinien für die Entnahme und Aufbewahrung von Reference Samples von Ausgangsmaterialien, Verpackungsmaterialien und Fertigprodukten sowie von Retention Samples von Fertigprodukten. Er unterscheidet die beiden Musterarten nach ihrem Zweck:
- Reference Samples werden aufbewahrt, damit während der maßgeblichen Haltbarkeitsdauer der Charge bei Bedarf eine Analyse durchgeführt werden kann.
- Retention Samples sind vollständig verpackte Einheiten eines Fertigprodukts, die zu Identifikationszwecken aufbewahrt werden, einschließlich Darreichungsform, Verpackung, Kennzeichnung, Packungsbeilage, Chargennummer und Verfalldatum.
Bei Fertigprodukten können beide Musterarten gleich aufgemacht und daher in vielen Fällen austauschbar sein. Die Begründung des Standorts, das Bestandsmodell und die Bereitstellungsregelungen sollten jedoch deutlich machen, dass beide vorgesehenen Zwecke erfüllt werden können, wenn ein Muster angefordert wird.
Der Annex legt außerdem fest, dass Aufzeichnungen zur Unterstützung der Musterrückverfolgbarkeit aufbewahrt und den zuständigen Behörden verfügbar gemacht werden müssen. Ein Musterlager ist folglich nicht allein deshalb angemessen beherrscht, weil sich Einheiten physisch auffinden lassen; die Organisation benötigt auch einen verlässlichen Nachweisweg von der Charge und dem Verpackungsvorgang bis zum eingelagerten Muster, dessen Standort, Status und endgültiger Verfügung.
Regulatorische Fakten: zentrale Kontrollen bleiben wesentlich
Der überarbeitete Annex behält die bekannten Erwartungen zu Aufbewahrungsfristen, Mustermengen, Lagerung und Verantwortlichkeiten bei. Reference und Retention Samples von Fertigprodukten sind mindestens ein Jahr nach Ablauf des Verfalldatums aufzubewahren. Muster von Ausgangsmaterialien, mit Ausnahme von bei der Herstellung verwendeten Lösungsmitteln, Gasen oder Wasser, werden mindestens zwei Jahre nach Freigabe des Fertigprodukts aufbewahrt, sofern das Recht eines Mitgliedstaats keine längere Frist verlangt; die Frist kann kürzer sein, wenn die festgelegte Stabilitätsdauer des Materials kürzer ist. Verpackungsmaterialien werden für die Haltbarkeitsdauer des betreffenden Fertigprodukts aufbewahrt.
Ein Reference Sample sollte mindestens zwei vollständige Reihen analytischer Kontrollen gemäß dem von der oder den zuständigen Behörden bewerteten und genehmigten Marketing Authorisation File ermöglichen. Reference Samples sollten für die betreffende Charge repräsentativ sein. Erfolgt die Verpackung durch zwei oder mehr getrennte Verpackungsvorgänge, sollte mindestens ein Retention Sample aus jedem Vorgang entnommen werden, es sei denn, eine Ausnahme ist begründet und mit der zuständigen Behörde vereinbart.
Die Lagerbedingungen müssen, soweit anwendbar, mit der Zulassung übereinstimmen. Der Annex erwartet außerdem die fortlaufende Verfügbarkeit oder rasche Beschaffbarkeit der analytischen Materialien und Geräte, die zur Durchführung von Spezifikationsprüfungen erforderlich sind, bis ein Jahr nach Ablauf des Verfalldatums der zuletzt hergestellten Charge.
| Kontrollbereich | Schwerpunkt von Annex 19 | Praktische Frage für den Standort |
|---|---|---|
| Musterzweck | Analyse gegenüber Identifikation | Kann die Musterstrategie sowohl Reklamationsuntersuchungen als auch vollständige analytische Prüfungen unterstützen, wenn dies erforderlich ist? |
| Rückverfolgbarkeit | Aufzeichnungen für zuständige Behörden verfügbar | Kann QA die Charge-zu-Muster-Historie, den Standort und Status ohne manuelle Rekonstruktion abrufen? |
| Lagerung | Bedingungen im Einklang mit der Zulassung | Decken Mapping, Monitoring, Behandlung von Abweichungen und Kapazitätskontrollen jeden Musterstandort ab? |
| Prüffähigkeit | Materialien und Geräte bleiben verfügbar | Ist die Lebenszyklusplanung für Analysemethoden und Reagenzien mit der Musteraufbewahrungsfrist verknüpft? |
Was sich für Parallel Imported, Parallel Distributed und Parallel Traded Products ändert
Der wesentliche neue Inhalt ist Abschnitt 9, „Reference and Retention Samples for Parallel Imported/Parallel Distributed/Parallel Traded Products“. Er befasst sich mit umgepackten Produkten und präzisiert die vom Umverpackungsvorgang erwarteten Nachweise.
Physische Muster von beim Umverpacken verwendeten Verpackungsmaterialien, etwa Etiketten, Faltschachteln, Packungsbeilagen und andere Packungsbeilagen, sind für die Haltbarkeitsdauer des umgepackten Fertigprodukts aufzubewahren. Reference Samples des umgepackten Produkts sind nicht erforderlich. Stattdessen ist für jeden Umverpackungsvorgang ein Retention Sample des umgepackten Fertigprodukts zu entnehmen und mindestens ein Jahr nach Ablauf des Verfalldatums aufzubewahren.
Das Retention Sample soll das für den Markt freigegebene umgepackte Produkt repräsentieren und sowohl Primär- als auch Sekundärverpackung umfassen. Wird die Sekundärpackung nicht geöffnet, ist das verwendete Verpackungsmaterial aufzubewahren. Der Annex erlaubt ein fotografisches oder digitales Muster nur, wenn eine physische Aufbewahrung vernünftigerweise nicht erreicht werden kann, die Situation angemessen begründet ist und zuvor die Zustimmung der zuständigen Behörde eingeholt wurde.
Werden elektronische fotografische oder digitale Muster eingesetzt, verknüpft Annex 19 die Integrität der Aufzeichnungen über die Aufbewahrungsfrist ausdrücklich mit den Grundsätzen von Annex 11. Die Aufzeichnung muss eine vollständige visuelle Prüfung und eine gleichwertige Untersuchung ermöglichen, relevante Daten der Primär- und Sekundärverpackung zeigen, die Rückverfolgbarkeit zum anwendbaren Chargenverpackungsprotokoll unterstützen, die angebrachten Sicherheitsmerkmale nachweisen und die Identifizierung von Braille-Informationen ermöglichen.
Schriftliche Vereinbarungen und Zugänglichkeit für den QP
Annex 19 verlangt, dass Verantwortlichkeiten für die Entnahme und Lagerung von Mustern in schriftlichen Vereinbarungen festgelegt werden, wenn der Inhaber der Zulassung und der EWR-Standort für die Chargenfreigabe unterschiedliche Rechtsträger sind. Er behandelt zudem Regelungen, wenn Herstellungs- oder Chargenfreigabeaktivitäten an anderen Standorten als dem Standort stattfinden, der die Gesamtverantwortung für die Charge auf dem EWR-Markt trägt.
Der QP, der eine Charge für den Verkauf zertifiziert, sollte sicherstellen, dass die relevanten Reference und Retention Samples zu allen angemessenen Zeiten zugänglich sind. Dies ist besonders wichtig in Netzwerken mit Auftragsherstellern, Importeuren, Verpackungsstandorten, Laboratorien und externen Musterlagerdienstleistern. Eine technisch fundierte Vereinbarung, die während einer Untersuchung keinen nutzbaren Zugang ermöglicht, liefert nicht die beabsichtigte Beherrschung.
GuideGxP-Empfehlung: eine gezielte Umsetzungsbewertung durchführen
Die folgenden Maßnahmen sind praktische GuideGxP-Empfehlungen und keine zusätzlichen regulatorischen Anforderungen. Sie sollen Organisationen dabei unterstützen, vor dem 24. September 2026 einen beherrschten Übergang nachzuweisen.
- Den durchgängigen Musterlebenszyklus abbilden. Berücksichtigen Sie Probenahme, Kennzeichnung, Transport, Lagerung, Monitoring, Abruf, Nutzung, Abgleich, Vernichtung und Datenaufbewahrung. Ordnen Sie jede Aktivität dem Rechtsträger und dem GMP-zugelassenen Standort zu, der sie ausführt.
- Das Portfolio segmentieren. Identifizieren Sie konventionelle Fertigprodukte, importierte Produkte, Produkte unter einer operativen MRA-Vereinbarung, standortübergreifende Verpackungskonfigurationen sowie Parallel Imported, Parallel Distributed und Parallel Traded Products. Gehen Sie nicht davon aus, dass ein einziger SOP-Workflow jedes Modell angemessen abdeckt.
- Musterpläne gegen genehmigte Produktinformationen prüfen. Bestätigen Sie Aufbewahrungsdauer, Menge, Verpackungskonfiguration, Lagerbedingungen und Prüffähigkeit gegenüber der jeweiligen Zulassung und den aktuellen Spezifikationen.
- Digitale Musteraufzeichnungen nach den Grundsätzen von Annex 11 bewerten. Bewerten Sie für jedes fotografische oder digitale Aufbewahrungsmodell die Governance für Zugriff, Zuordnung, Vollständigkeit, Prüfung, sichere Aufbewahrung, Abruf, Sicherung und Änderungskontrolle. Dokumentieren Sie, wie die Aufzeichnung die erforderliche visuelle Prüfung und Chargenrückverfolgbarkeit unterstützt.
- Qualitätsvereinbarungen und Eskalationswege aktualisieren. Legen Sie Verantwortlichkeiten, Lagerorte, Zielzeiten für den Abruf, Behördeninteraktionen und Abschlussregelungen eindeutig fest. Testen Sie den Prozess mit einem realistischen Szenario einer Reklamation oder Kennzeichnungsuntersuchung.
- Operative Schnittstellen schulen. QA, QP, QC, Verpackung, Lager, Supply Chain und Regulatory Affairs sollten verstehen, für welche Aufzeichnungen und physischen Muster sie verantwortlich sind und was bei einer Inspektion oder Untersuchung rasch verfügbar sein muss.
Inspektionsbereite Nachweise
Ein wirksames Readiness-Paket sollte dem Standort ermöglichen, eine aktuelle Gap Assessment, genehmigte Änderungskontrollen, überarbeitete SOPs und Musterpläne, aktualisierte schriftliche Vereinbarungen, Schulungsnachweise, Nachweise zur Lagerqualifizierung und zum Monitoring, Bestands- und Rückverfolgbarkeitsaufzeichnungen sowie eine dokumentierte Bewertung jedes digitalen Aufbewahrungsansatzes vorzulegen. Bei Parallel-Trade-Aktivitäten sollte es zudem die Begründung und die Vereinbarung mit der zuständigen Behörde verfügbar machen, wenn ein physisches Retention Sample nicht vernünftigerweise aufbewahrt wird.
Der überarbeitete Annex 19 sollte als Gelegenheit verstanden werden, zu prüfen, ob die Muster-Governance über Organisationsgrenzen hinweg funktioniert. Das stärkste Umsetzungsergebnis ist nicht allein eine überarbeitete Verfahrensanweisung, sondern die nachweisbare Fähigkeit, das richtige Muster und die zugehörige Aufzeichnung im richtigen Zustand abzurufen, wenn Produktqualität oder Patientenschutz dies erfordern.
