Evaluación de riesgo de nitrosaminas: desde 2018, el año del caso valsartán-NDMA, estas palabras forman parte estable del vocabulario de QA, regulatory affairs y Qualified Person. Hoy la evaluación del riesgo de nitrosaminas ya no es una actividad extraordinaria ligada a una crisis, sino un requisito permanente: todo titular de autorización de comercialización y todo solicitante debe demostrar, con un documento estructurado y defendible, que ha evaluado el riesgo de formación o contaminación por N-nitrosaminas en sus productos. En este artículo vemos cómo plantear la evaluación paso a paso, qué estructura dar a la plantilla, qué límites aplicar según el enfoque CPCA y cuáles son los errores que los inspectores objetan con más frecuencia.
Por qué la evaluación de riesgo de nitrosaminas es obligatoria
Las N-nitrosaminas están clasificadas como probables carcinógenos humanos y algunas, como NDMA y NDEA, figuran entre los mutágenos más potentes conocidos. Tras la retirada de numerosos lotes de sartanes, ranitidina y metformina, la EMA llevó a cabo una revisión conforme al Artículo 5(3) del Reglamento 726/2004, concluida con la opinión del CHMP de 2020. Desde entonces la obligación es general: la evaluación del riesgo afecta a todos los medicamentos de uso humano, con principios aplicables tanto a los productos de síntesis química como a los biológicos. La referencia operativa es el documento de preguntas y respuestas EMA/409815/2020, actualizado de forma continua (la revisión 22 es de mayo de 2025), complementado por las páginas del CMDh/HMA para los productos autorizados a nivel nacional.
El marco normativo: EMA, CMDh y FDA
El paquete europeo se compone del Q&A y de tres apéndices técnicos: el Apéndice 1 enumera los límites de ingesta aceptable (AI) ya establecidos para cada nitrosamina; el Apéndice 2 describe el Carcinogenic Potency Categorisation Approach (CPCA) para derivar el AI de las nitrosaminas sin datos experimentales, incluidas las NDSRI (nitrosaminas relacionadas con el principio activo); el Apéndice 3 define las condiciones del Enhanced Ames Test. El CMDh publica además las plantillas oficiales de respuesta para el Step 1 ("risk identified" y "no risk identified"), que conviene usar como base del propio dossier. En Estados Unidos, la FDA consolidó sus expectativas en la guía "Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs" (Revisión 2, septiembre de 2024) y en una guía específica sobre los límites de ingesta recomendados para las NDSRI. Los principios generales siguen siendo los de la ICH M7(R2) sobre impurezas mutagénicas.
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Las tres fases de la call for review
El procedimiento europeo se articula en tres pasos, y la misma lógica puede reutilizarse para cada nuevo producto o variación:
- Paso 1 – Evaluación del riesgo: análisis documental del proceso, materias primas, excipientes, acondicionamiento y cadena de suministro para identificar causas raíz plausibles de formación o contaminación. El resultado es binario: riesgo identificado o sin riesgo.
- Paso 2 – Ensayos confirmatorios: si se identifica un riesgo, se analizan los lotes con métodos analíticos sensibles (típicamente LC-MS/MS o GC-MS), con un LOQ adecuado a los límites aplicables.
- Paso 3 – Variación: si la presencia se confirma por encima de los límites, se implantan medidas correctivas (reformulación, cambio de proveedor, controles en especificación) mediante una variación de la autorización.
Los plazos originales de la call for review ya han pasado (para los medicamentos químicos el Paso 3 debía cerrarse antes del 1 de octubre de 2023), pero las obligaciones siguen plenamente vigentes: cada nueva solicitud de autorización, cada variación relevante y cada nueva información sobre causas raíz exige una evaluación actualizada, y las acciones correctivas deben implantarse en un plazo de tres años desde que se establece un nuevo límite AI.
Cómo estructurar la plantilla de evaluación de riesgo
Una evaluación de riesgo de nitrosaminas defendible en auditoría contiene al menos estas secciones:
- Objeto e identificación del producto: nombre, autorización, forma farmacéutica, dosis máxima diaria (necesaria para convertir el AI en ppm).
- Descripción del proceso: ruta de síntesis del API, reactivos y disolventes (atención a nitritos y aminas secundarias o terciarias), disolventes recuperados, condiciones de reacción.
- Análisis de causas raíz: para cada causa conocida — agentes nitrosantes más aminas vulnerables, disolventes y catalizadores contaminados, materiales recuperados, contaminación cruzada, excipientes con trazas de nitritos, agua, acondicionamiento primario — documentar si es plausible en el caso propio.
- Evaluación de las NDSRI: si el API o sus impurezas contienen aminas vulnerables, evaluar la posible nitrosación del propio principio activo.
- Conclusión y límites aplicables: AI del Apéndice 1 o del CPCA, conversión a concentración, comparación con la capacidad analítica.
- Decisión y seguimiento: resultado del Paso 1, plan de ensayos confirmatorios si procede, revisión periódica en el PQR y en el control de cambios.
Límites de ingesta aceptable: el enfoque CPCA
Para las nitrosaminas sin datos de carcinogenicidad, el AI se determina con el CPCA, que asigna una categoría de potencia según las características estructurales de la molécula (activación en alfa, grupos desactivantes, impedimento estérico):
| Categoría CPCA | Potencia prevista | Límite AI (ng/día) |
|---|---|---|
| 1 | Potencia máxima | 18 |
| 2 | Potencia alta | 100 |
| 3 | Potencia intermedia | 400 |
| 4 | Potencia baja | 1500 |
| 5 | Potencia muy baja | 1500 |
Para las nitrosaminas con datos robustos se aplican los AI del Apéndice 1: por ejemplo 96 ng/día para NDMA y 26,5 ng/día para NDEA. Cuando varias nitrosaminas coexisten en el mismo producto, el riesgo debe evaluarse de forma acumulativa, y para duraciones de tratamiento limitadas el Q&A admite enfoques less-than-lifetime. En todo caso el límite en ppm depende de la dosis máxima diaria: un AI de 18 ng/día con una dosis de 600 mg/día significa 0,03 ppm — un nivel que el método analítico debe poder ver.
Los errores que más objetan los inspectores
Tres debilidades se repiten en los hallazgos: evaluaciones "fotocopia" del proveedor del API, sin valoración del producto terminado (excipientes, agua, acondicionamiento, estabilidad); conclusiones de "sin riesgo" no respaldadas por evidencias documentales sobre la cadena de suministro; y falta de mantenimiento del documento, que no se actualiza tras controles de cambios, cambios de proveedor o nuevas revisiones del Q&A. La evaluación de riesgo de nitrosaminas es un documento vivo: debe citarse en el PQR y revisarse en cada variación relevante.
Recomendación GuideGxP
Trate la evaluación de riesgo de nitrosaminas como un proceso QRM en toda regla, no como un trámite puntual: asigne un responsable, defina un disparador de revisión en el control de cambios, use las plantillas del CMDh como formato de respuesta y mantenga una tabla maestra con AI, categoría CPCA y estado de cada producto de la cartera. En auditoría, poder mostrar la cadena completa — causa raíz, límite, dato analítico, decisión — vale más que cien páginas de preámbulos normativos.
Para ir más allá: la guía GuideGxP Impurezas elementales, mutagénicas y nitrosaminas: el risk assessment según ICH Q3D y M7 incluye el flujo operativo completo PDE/TTC/CPCA con toolkits Excel y Word listos para usar.
