Un sistema Purified Water supera la PQ en marzo y empieza a dar excursiones microbiológicas en septiembre. La investigación se centra en el loop, en los point of use, en los ciclos de sanitización. El dato que nadie había recogido era la evolución del agua de alimentación: temperatura de entrada varios grados más alta entre la primavera y el final del verano, carga orgánica de la cuenca aumentada en el mismo periodo, desinfectante residual de la red modificado por la compañía suministradora. El loop no había cambiado. Había cambiado el agua de entrada, y el pretratamiento se había dimensionado sobre un único certificado de análisis adjunto a la oferta.
Es el patrón recurrente de las investigaciones sobre sistemas de agua farmacéutica: el síntoma aparece aguas abajo, la causa está aguas arriba. El pretratamiento recibe la menor atención en la URS, el menor presupuesto en la compra y la menor instrumentación en operación, y es la sección que decide si la generación aguas abajo trabajará en condiciones estables o en emergencia permanente. Este artículo trata dos cosas concretas: qué parámetros del agua de alimentación deben caracterizarse y por qué, y cómo se construye un plan de caracterización que se sostenga en cualificación.
Por qué el pretratamiento genera la mayor parte de los problemas aguas abajo
Es la única sección cuya entrada no está bajo control de la planta. Todo lo que está aguas abajo recibe un fluido ya tratado por una unidad cualificada; el pretratamiento recibe agua potable cuya composición depende de una compañía suministradora, de un pozo o de una captación superficial, y varía por razones meteorológicas y de mantenimiento que nadie comunica al departamento. La variabilidad no es un defecto: es la condición de contorno.
Está diseñado para eliminar el desinfectante residual. El agua potable llega protegida por cloro libre o cloraminas; las membranas de poliamida y las resinas aguas abajo no toleran los oxidantes. La decloración es por tanto obligada y crea, en el corazón de la instalación, un tramo de agua no desinfectada, a temperatura ambiente, rica en nutrientes y con superficies específicas enormes. El Q&A EMA/INS/GMP/443117/2017 lo declara para la ósmosis inversa: la operación a temperatura ambiente constituye un entorno ideal para la formación de biofilm. Lo mismo vale, más arriba, para los lechos que la preceden.
Está históricamente infrainstrumentado. Un loop tiene conductividad y TOC en continuo; un descalcificador tiene a menudo solo un contador volumétrico y un ensayo manual de dureza. Sus derivas se hacen visibles únicamente cuando ya han producido un efecto sobre la generación: caída del rechazo, aumento de la presión diferencial, recuento microbiano en ascenso en los point of use.
Dónde empieza y dónde acaba el pretratamiento
El límite de alcance debe fijarse por escrito en la URS y en el P&ID, de modo que cada interfaz tenga un propietario. Aguas arriba: el punto de entrega del agua potable. Si existen un depósito de acumulación, una arqueta de rotura de carga o un grupo de presión, esos elementos pertenecen al sistema de agua farmacéutica desde el punto de vista del riesgo microbiológico, aunque dependan de servicios generales. Un depósito enterrado no inspeccionable ni sanitizable aguas arriba de una planta PW es una laguna de alcance, no un detalle de tubería. Aguas abajo: la entrada de la primera unidad de generación. Las especificaciones en ese punto son simultáneamente los criterios de aceptación del pretratamiento y los requisitos de alimentación del suministrador de la generación, y deben ser el mismo documento. Tampoco deben quedar huérfanas las interfaces menores: dosificaciones químicas y su almacenamiento, recirculaciones de stand-by, by-pass, tomas de muestreo, conexiones temporales de obra.
El límite de alcance determina también el perímetro de cualificación. Una unidad declarada «utility no GMP» pero cuya salida alimenta directamente la generación de PW es una posición difícil de defender: el Anexo 1 en los puntos 6.1-6.5 exige controles proporcionados al riesgo, y el criterio de riesgo se aplica a lo largo de toda la cadena que conduce al contacto con el producto.
Qué dice el marco regulatorio y qué deja a la planta
El punto de partida es compendial. La monografía USP Purified Water establece que el agua se obtiene mediante un proceso adecuado y se prepara a partir de agua conforme a las U.S. EPA National Primary Drinking Water Regulations, o a las regulaciones sobre agua potable de la Unión Europea o de Japón, o a las WHO Guidelines for Drinking Water Quality. No es una recomendación: forma parte de la definición. Si la alimentación no es potable según alguna de esas referencias, el agua producida no cumple la monografía, sean cuales sean la conductividad y el TOC de salida.
El 21 CFR 211.48(a) es la única disposición de la Part 211 que nombra explícitamente el agua: exige que el agua potable se suministre under continuous positive pressure en una red de tuberías libre de defectos que puedan contribuir a contaminar un medicamento. Dos requisitos operativos, no analíticos, y ningún criterio numérico más allá de «potable».
El Anexo 1 de EudraLex Volume 4, en operación desde el 25 de agosto de 2023, añade las dos cláusulas decisivas. El punto 6.7 exige que la instalación de tratamiento y distribución se diseñe, construya, instale, ponga en marcha, cualifique, monitorice y mantenga de modo que se prevenga la contaminación microbiológica y se minimicen partículas, proliferación microbiana y endotoxinas o pirógenos. El punto 6.8 exige que los sistemas se cualifiquen y validen para el control físico, químico y microbiológico teniendo en cuenta la variación estacional. Esa frase es el mandato regulatorio del plan de caracterización.
El Q&A EMA, en vigor desde el 1 de agosto de 2017, añade la expectativa temporal: ensayos extensos y ensayos diarios de todos los puntos críticos en la fase inicial, con datos de aproximadamente un año para captar la variación estacional. La WHO TRS 1033 Anexo 3 (2021) ancla los niveles de alerta y acción a los datos históricos del sistema; la guideline EMA/CHMP/CVMP/QWP/496873/2018, en vigor desde el 1 de febrero de 2021, define el grado mínimo de agua en función del uso previsto pero no fija límites numéricos ni frecuencias. En el plano técnico no regulatorio quedan la ISPE Baseline Guide Vol. 4 (3.ª ed., 2019), el capítulo informativo USP <1231>, que cubre explícitamente el agua de alimentación, y — como material de referencia para los inspectores y no como guidance vinculante — la FDA «Guide to Inspections of High Purity Water Systems» (1993) y la Inspection Technical Guide No. 36 sobre ósmosis inversa (1980).
El punto que hay que entender: ninguna de estas fuentes publica un límite de entrada de dureza, cloro, sílice, SDI o TOC, ni una frecuencia de regeneración o de sanitización. Esos valores son especificaciones de diseño que la planta establece, justifica y documenta. Quien busca el número en la norma busca en el lugar equivocado; quien lo copia del manual de un suministrador ha adoptado una especificación sin ser su propietario.
Construir un plan de caracterización que se sostenga en cualificación
Un plan de caracterización es un protocolo, no una carpeta de certificados: objeto, alcance, métodos, duración, análisis de datos, conclusión firmada. Quien lo redacta debe responder a tres preguntas.
Qué parámetros, y para qué decisión aguas abajo
Cada parámetro entra en el plan porque gobierna una decisión técnica identificable, no porque el laboratorio sepa medirlo.
| Familia de parámetros | Por qué se caracteriza | Decisión que gobierna |
|---|---|---|
| Dureza, alcalinidad, índices de saturación | Potencial de precipitación sobre membranas y superficies calientes | Descalcificación, antiincrustante o combinación; conversión de la RO; dimensionado de resinas |
| Desinfectante residual: cloro libre, cloro combinado, cloraminas, amoniaco | Los oxidantes degradan irreversiblemente la poliamida; las cloraminas se comportan de forma distinta al cloro libre | Tipo y dimensionado de la decloración; medida de seguridad aguas arriba de la RO |
| Sílice reactiva y coloidal | Limita la conversión y produce ensuciamiento difícilmente reversible | Conversión de diseño; necesidad de clarificación o filtración fina; estrategia de lavado |
| Materia orgánica natural y TOC de entrada | Precursores de ensuciamiento, nutrientes microbianos, sustrato que satura el carbón activo | Presencia y dimensionado del carbón; carga esperada sobre el TOC de generación |
| Partículas, turbidez, índices de ensuciamiento, hierro y manganeso | Carga sólida a retener y riesgo de oxidación y depósito | Tipo de filtración de cabecera; frecuencia de contralavado; grado de filtración que protege la RO |
| Carga microbiana de la alimentación | Es la carga que el sistema debe gestionar, no un dato de conformidad de potabilidad | Estrategia y frecuencia de sanitización; puntos de muestreo intermedios |
| Temperatura de alimentación y su amplitud anual | Gobierna el flujo específico y el rechazo de las membranas y la cinética de crecimiento | Dimensionado al peor caso; intercambio térmico; ventana crítica del año para la monitorización |
| Conductividad, iones mayoritarios, dióxido de carbono | Carga iónica y fracción gaseosa que las membranas no retienen | Número de pasos de RO; desgasificación; dimensionado del EDI y conductividad esperada |
Los parámetros que la compañía suministradora certifica por ley son una parte de esta lista, no su totalidad. El certificado de potabilidad responde a «¿se puede beber esta agua?»; el plan responde a «¿se puede tratar esta agua, en todas sus condiciones, con la instalación que estoy comprando?».
Durante cuánto tiempo y con qué frecuencia
La duración mínima defendible se deriva del punto 6.8 del Anexo 1 y de la expectativa explícita del Q&A EMA: un ciclo anual completo, porque solo un año contiene todas las condiciones estacionales. La frecuencia debe graduarse: más densa en los parámetros que varían rápidamente (temperatura, desinfectante residual, turbidez, carga microbiana), más espaciada en los geológicamente estables de un acuífero profundo. Toda desviación de este esquema debe justificarse con un razonamiento, no con la disponibilidad del laboratorio.
El caso realista es que el proyecto no pueda esperar doce meses. La respuesta defendible no es reducir el plan sino declararlo por fases: caracterización inicial intensiva, dimensionado sobre un peor caso estimado con los datos históricos disponibles (series plurianuales de la compañía suministradora, plantas vecinas, literatura hidrogeológica local, declarados como tales), finalización del ciclo anual durante la PQ y la primera fase de operación, con un criterio formal de revisión si los datos desmienten las hipótesis de diseño. Esto es gestión del riesgo documentada; reducir el plan a un certificado es una asunción no declarada.
Dónde se muestrea y quién posee el dato
Los puntos deben incluir al menos la entrega, la salida de cada acumulación intermedia y la entrada de la generación: muestrear solo en la entrega oculta exactamente lo que interesa, es decir, la contribución del depósito y de la red interna. Los métodos deben declararse junto con los límites de cuantificación, porque un «no detectado» sin LOQ no es un dato. Hace falta después la correlación con los eventos externos (lluvias intensas, intervenciones en la red, cambios de captación, paradas de planta) y un canal formal con la compañía suministradora: la notificación de un paso de cloro libre a cloramina es un change control para la planta, aunque la compañía no lo considere así. La conexión con el análisis de riesgos del sistema de agua es lo que convierte esa recogida en decisiones trazables.
Las operaciones unitarias: qué resuelven y qué introducen
No existe una secuencia de pretratamiento universalmente correcta: la correcta se deriva de los datos de esa agua de alimentación concreta y de los requisitos de alimentación de esa tecnología de generación concreta. Una unidad presente porque «se hace así» y no porque un dato la exija es superficie mojada de más y riesgo microbiológico de más, sin contrapartida.
| Operación unitaria | Función | Riesgo que introduce |
|---|---|---|
| Filtración de cabecera (multimedia, cartucho, bolsa) | Eliminación de sólidos en suspensión y turbidez | Foco de crecimiento si no se contralava o sustituye; liberación si se sobrecarga |
| Descalcificación por intercambio iónico | Intercambio de calcio y magnesio por sodio | Superficie específica altísima y medio favorable al crecimiento; salmuera y almacenamiento del regenerante como fuentes |
| Dosificación de antiincrustante | Inhibición de la precipitación sin eliminación iónica | Aditivo que se convierte en carga orgánica aguas abajo; error de dosificación indetectable sin control dedicado |
| Carbón activo | Adsorción de orgánicos y decloración catalítica | Punto microbiológicamente más crítico del pretratamiento: lecho nutritivo, sin desinfectante, a temperatura ambiente |
| Decloración química (reductor) | Neutralización estequiométrica del oxidante | Dependencia de una dosificación correcta y una medida fiable; exceso de reductor como nutriente |
| Ultrafiltración aguas arriba | Barrera física a coloides y microorganismos | A integrar en el plan de sanitización y de verificación de la integridad |
| Filtración fina de protección | Retención de partículas residuales aguas arriba de la RO | Cartucho en agua ya declorada: foco clásico de proliferación si no se gestiona |
Cloro libre y cloraminas no son el mismo problema. El cloro libre es relativamente fácil de eliminar y de medir. Las cloraminas tienen una cinética de eliminación distinta sobre carbón activo, requieren un tiempo de contacto distinto y liberan amoniaco, que atraviesa la RO y reaparece aguas abajo como carga iónica y como nutriente nitrogenado. Una instalación dimensionada para cloro libre y alimentada con agua cloraminada no tiene un margen reducido: está fuera de su especificación de diseño. Por eso el plan debe distinguir las dos formas, y por eso el canal de información con la compañía suministradora es un elemento de control.
Descalcificación y antiincrustante son un compromiso, no una alternativa evidente. La descalcificación elimina el problema de raíz pero introduce lecho, regeneración, almacenamiento de sal y una masa microbiológicamente sensible. El antiincrustante elimina el lecho pero añade un compuesto orgánico aguas arriba de la RO y desplaza el riesgo de la microbiología a la química. La elección depende de los datos de dureza y alcalinidad, de la conversión de diseño, de la presencia de superficies calientes aguas abajo y de la capacidad real de la planta para gestionar dosificaciones químicas de forma cualificada.
La paradoja microbiológica del pretratamiento
El pretratamiento es la única sección cuya función exige empeorar localmente el control microbiológico: eliminar el desinfectante es necesario para proteger las membranas, y al eliminarlo se crea la condición ideal para el biofilm precisamente donde las superficies específicas son máximas y la temperatura es ambiente. Todo lecho granular es un reactor de biomasa inmovilizada involuntario.
De ahí se deriva que el pretratamiento debe tratarse como un sistema microbiológicamente activo, no como un accesorio mecánico. La liberación periódica de fragmentos de biofilm produce picos que aguas abajo aparecen como eventos aislados y aleatorios; su estructura solo se hace legible comparando el recuento antes y después de cada unidad. Mecanismos y contramedidas se desarrollan en el artículo dedicado al control microbiológico y de endotoxinas; aquí basta el principio de diseño: cada componente debe ser sanitizable con un método compatible con sus materiales, y esa compatibilidad debe verificarse en el momento de la especificación, no en el primer evento fuera de límite.
Sanitización del pretratamiento
El Anexo 1 en el punto 6.12 exige que la esterilización, la desinfección o la regeneración se realicen según un calendario predeterminado y como acción correctora ante resultados fuera de límite o fuera de especificación: un plan establecido a priori y una respuesta estructurada a la desviación. La WHO TRS 1025 Anexo 3 (2020), para la producción de WFI por métodos distintos de la destilación, exige sanitización térmica y/o química validada a intervalos especificados, fijados por el fabricante. El Q&A EMA menciona el tratamiento térmico por encima de 75 °C dejando explícitamente los tiempos de contacto a la validación del fabricante.
Ninguna fuente fija una frecuencia. La frecuencia se construye: se parte de los datos de cualificación y de la monitorización de la fase inicial intensiva, se identifica el tiempo característico de recrecimiento de cada componente, se elige un intervalo con margen respecto a ese tiempo, se verifica en campo y se revisa sobre los datos de trending. El método está condicionado por los materiales: muchos componentes, en particular resinas y ciertas configuraciones de carbón, no toleran el ciclo térmico aplicable aguas abajo y requieren agentes químicos con plan de enjuague y verificación de ausencia de residuos. La construcción y validación de los ciclos se tratan en el artículo sobre la cualificación de los ciclos de sanitización.
Monitorización: del control de conformidad al trending
La monitorización del pretratamiento tiene dos funciones que a menudo se confunden. La primera es protectora y debe ser rápida: la medida del desinfectante residual inmediatamente aguas arriba de la RO existe para parar la instalación antes de que una membrana resulte dañada, y debe diseñarse con la fiabilidad, la lógica de enclavamiento y la redundancia de una seguridad, no de un indicador. La segunda es diagnóstica y continua: presiones diferenciales, dureza a la salida del descalcificador, temperatura, recuentos microbianos intermedios y consumos de regenerante, puestos en serie temporal, muestran la deriva antes del fallo.
El Anexo 1 en el punto 6.13 exige monitorización química y microbiológica regular y continuada, con niveles de alerta basados en los datos de la cualificación inicial y revisados periódicamente a partir de la recualificación, la monitorización de rutina y las investigaciones; el punto 6.14 exige que las excursiones de alerta se documenten, revisen e investiguen distinguiendo el evento aislado de la tendencia adversa o del deterioro del sistema. Aplicado al pretratamiento significa que los niveles no se heredan de otra planta ni se copian de un pliego: se derivan de los datos propios. En esto el Q&A EMA es tajante: «Increasing of such limits is not good practice and may mask a failing system». Elevar un nivel de alerta porque se supera demasiado a menudo es la respuesta equivocada a la pregunta correcta.
Cómo se sostiene el plan en cualificación
El Anexo 1 en el punto 6.10 establece que la WFI se produzca a partir de agua conforme a especificaciones definidas en cualificación. Es el eslabón que cierra el razonamiento: la caracterización del agua de alimentación no se agota con el pedido, es la fuente de los criterios de aceptación verificados en IQ, OQ y PQ y reverificados en cada recualificación.
La cadena documental defendible tiene cinco eslabones y cada uno debe citar al anterior: plan de caracterización → informe con el peor caso identificado y justificado → especificaciones de alimentación en la URS y en el contrato → criterios de aceptación de los protocolos de cualificación → límites de alerta y acción de la monitorización de rutina. Si un inspector pregunta de dónde sale el valor de dureza usado para dimensionar el descalcificador, la respuesta debe ser un informe firmado con los datos, no una línea en una hoja de cálculo del suministrador.
Una PQ realizada íntegramente en una única estación demuestra el funcionamiento en una sola condición de contorno. Lo que exigen los puntos 6.8 y 6.13 es una PQ que cubra las condiciones conocidas como críticas para esa agua de alimentación, o una PQ completada con una fase de monitorización extendida declarada, con criterios de revisión, hasta cubrir el ciclo anual. La visión de conjunto del cluster está en el hub sobre sistemas de agua farmacéutica y WFI.
Ejemplo de aplicación: Planta Delta
Planta Delta es una planta ficticia usada como ejemplo. Fabrica formas sólidas orales no estériles, alimenta un sistema PW desde la red municipal a través de un depósito enterrado heredado de una ampliación anterior, y tiene como pretratamiento filtración multimedia, descalcificación y carbón activo, seguidos de RO de un paso y EDI. Dispone de seis años de certificados de la compañía suministradora y de ningún dato propio.
Cuando arranca la sustitución de la RO abre un plan de caracterización con muestreos en la entrega, a la salida del depósito enterrado y a la entrada de la generación. Aparecen tres elementos que ningún certificado contenía. El recuento microbiano a la salida del depósito es sistemáticamente superior al de la entrega, con una diferencia que se amplía en los meses cálidos: el depósito no es una parte neutra de la red. La compañía alterna dos captaciones según la estación, con perfiles iónicos distintos, sin haberlo comunicado nunca porque ambas son potables. El desinfectante residual en la entrega está en forma combinada durante parte del año, lo que cambia los requisitos de la decloración.
De ahí se derivan tres decisiones trazables. El peor caso de dimensionado pasa a ser la combinación de la captación de mayor carga iónica con la temperatura estival, no la media de los certificados. El depósito enterrado entra en el perímetro del sistema de agua, con plan de inspección y sanitización y evaluación de sustitución. Se establece un acuerdo de comunicación con la compañía suministradora sobre los cambios de captación y de desinfectante, gestionado como change control interno.
Matriz de decisión: estrategia de control de la incrustación
La columna de pesos está deliberadamente vacía: los pesos los asigna la planta, en función de su propio contexto y del perfil de su propia agua de alimentación.
| Criterio | Peso | Descalcificación | Antiincrustante | Combinación |
|---|---|---|---|---|
| Eficacia sobre el perfil de dureza y alcalinidad medido | Eliminación iónica efectiva | Inhibición, carga iónica sin cambios | Elevada, con redundancia funcional | |
| Riesgo microbiológico introducido | Alto: lecho y salmuera | Bajo en cuanto a superficies | Alto, dominado por el lecho | |
| Carga orgánica añadida aguas arriba de la RO | Nula | Presente, a considerar en el balance de TOC | Presente | |
| Dependencia de una dosificación correcta y monitorizada | Baja | Alta: exige control y alarmas dedicados | Media | |
| Robustez frente a la variación estacional | Buena dentro de la capacidad de intercambio | Depende del ajuste de la dosificación | Buena | |
| Carga operativa y de cualificación | Regeneración, sal, sanitización del lecho | Gestión química, cualificación de la dosificación | Suma de ambas | |
| Impacto en la conversión y el consumo de agua | Limitado por la química residual | Permite conversiones más altas | Máxima flexibilidad |
Errores frecuentes y señales de alarma
- Un único certificado como base de diseño: describe un instante y no contiene ni la variabilidad ni el peor caso.
- Ningún muestreo en la red interna: excluye de la caracterización los componentes de los que la planta es directamente responsable.
- Potabilidad confundida con idoneidad de proceso: la primera es un prerrequisito compendial, la segunda una especificación de diseño.
- Secuencia copiada de otra planta: introduce unidades inútiles u omite unidades necesarias.
- Pretratamiento fuera del perímetro de cualificación y del plan de sanitización: es la sección con la mayor carga microbiológica de la instalación.
- Niveles de alerta elevados tras superaciones recurrentes: señalado por el Q&A EMA como una práctica que puede enmascarar un sistema en fallo.
- Ningún canal formal con el suministrador de agua potable: un cambio de captación o de desinfectante es una modificación del proceso de la planta, decidida por un tercero.
- Medida del oxidante residual tratada como simple indicador: sin lógica de enclavamiento, calibración y verificación periódica no protege nada.
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Puntos clave
- La conformidad de la alimentación con las regulaciones aplicables de agua potable (EPA NPDWR, UE, Japón, OMS) forma parte de la definición compendial USP de Purified Water, no es una recomendación.
- El 21 CFR 211.48(a) impone agua potable bajo presión positiva continua en una red libre de defectos: un requisito de sistema, no de análisis.
- El Anexo 1 en 6.7 exige prevenir la contaminación microbiológica y minimizar partículas, proliferación y endotoxinas; 6.8 exige cualificar teniendo en cuenta la variación estacional; 6.10 exige que el agua de alimentación de la WFI cumpla especificaciones definidas en cualificación.
- El Q&A EMA/INS/GMP/443117/2017 fija la expectativa de datos de aproximadamente un año y recuerda que la RO a temperatura ambiente es un entorno ideal para el biofilm.
- Ninguna fuente regulatoria publica límites de entrada de dureza, cloro, sílice o TOC: son especificaciones que la planta establece, justifica con sus propios datos y verifica en cualificación.
- Cloro libre y cloraminas exigen estrategias de decloración distintas; el amoniaco liberado por las cloraminas atraviesa la RO. Al eliminar el desinfectante, el pretratamiento crea por necesidad funcional un entorno favorable al biofilm: sanitizabilidad y compatibilidad de materiales son requisitos de especificación.
- La cadena plan → informe → URS → criterios de aceptación → límites de monitorización es lo que hace la decisión defendible en inspección.
Referencias regulatorias y técnicas
- USP, monografías Purified Water y Water for Injection; capítulo informativo <1231> (oficial desde el 1 de diciembre de 2021).
- 21 CFR 211.48 Plumbing — eCFR Part 211.
- EudraLex Volume 4, Anexo 1 (C(2022) 5938 final), en operación desde el 25 de agosto de 2023, puntos 6.7, 6.8, 6.10, 6.12, 6.13, 6.14 — EudraLex Volume 4.
- Q&A EMA/INS/GMP/443117/2017 (desde el 1 de agosto de 2017) y EMA/CHMP/CVMP/QWP/496873/2018 (desde el 1 de febrero de 2021) — EMA; WHO TRS 1033 Anexo 3 (2021) — OMS; WHO TRS 1025 Anexo 3 (2020).
- PIC/S PI 009-4 Aide-Memoire «Inspection of Utilities», en vigor desde el 1 de enero de 2021 — PIC/S.
- FDA «Guide to Inspections of High Purity Water Systems» (1993) e ITG No. 36 «Reverse Osmosis» (1980): material de referencia para los inspectores, no guidance vinculante — FDA.
- ISPE Baseline Guide Vol. 4 «Water and Steam Systems», 3.ª ed. (2019); ISPE GPG «Membrane-Based WFI Systems» (2022); PDA TR No. 69 (2015): documentos sectoriales, no regulatorios. ICH Q9(R1), Step 4 el 18 de enero de 2023 — ICH.
