Tecnologías de generación de agua farmacéutica: comparación entre RO, EDI, UF y destilación

En un proyecto de sistema de agua, la reunión difícil no es aquella en la que se elige al proveedor. Es aquella en la que alguien tiene que escribir en el informe de diseño por qué el tren de generación está formado por RO de doble paso más EDI y no por un destilador, o exactamente al revés. Quien firma ese párrafo sabe que tres años después un inspector lo leerá con las tendencias microbiológicas del loop, los informes de sanitización y las desviaciones de TOC delante.

La documentación comercial no ayuda: responde con superlativos, con porcentajes de rechazo declarados en condiciones de ensayo estándar y con comparaciones económicas construidas sobre hipótesis que no son las suyas. La pregunta útil no es qué tecnología es superior, porque no existe una respuesta válida al margen de la planta, del agua de alimentación y del uso previsto del agua. La pregunta es qué criterios gobiernan la elección, qué datos hacen falta para aplicarlos y cómo se documenta el razonamiento para que siga sosteniéndose años después.

Alcance: dónde empieza y dónde termina la generación

Se trata la etapa de generación: desde el agua que sale del pretratamiento hasta el agua de calidad farmacopéica que entra en el depósito de almacenamiento. Tres elementos quedan fuera del alcance y aun así lo condicionan con fuerza: la calidad de agua exigida en cada punto de uso, que se establece a partir del uso previsto y no de la tecnología disponible (Purified Water o WFI: cómo elegir la calidad de agua); la caracterización del agua de alimentación y el pretratamiento, que determinan buena parte del rendimiento aguas abajo (Agua de alimentación y pretratamiento); y el almacenamiento y la distribución, donde el riesgo microbiológico se materializa con independencia de la calidad del agua a la salida del generador.

La delimitación no es académica: muchas discusiones sobre la superioridad de una tecnología son en realidad discusiones sobre un pretratamiento infradimensionado o sobre un loop mal diseñado, atribuidas al generador porque es el objeto más visible.

El perímetro regulatorio: qué se admite y qué debe notificarse

La USP define Water for Injection como "water purified by distillation or a purification process that is equivalent or superior to distillation in the removal of chemicals and microorganisms". La definición es funcional: describe el resultado exigido, no impone una tecnología.

En Europa, la monografía Ph. Eur. 0169 Water for injections fue revisada con efecto desde el 1 de abril de 2017 para permitir la producción de WFI mediante un proceso de purificación equivalente a la destilación. La guía EMA/CHMP/CVMP/QWP/496873/2018, en vigor desde el 1 de febrero de 2021, identifica en su sección 4.2 esos procesos: RO de paso simple o doble acoplada a EDI, ultrafiltración o nanofiltración. El mismo documento exige la notificación previa a la autoridad GMP de supervisión antes de introducir la RO: no es un trámite que se resuelva con la planta ya en marcha, es una obligación que debe situarse en el cronograma junto con la cualificación, porque condiciona la fecha en la que el agua puede usarse en producción.

El Q&A EMA/INS/GMP/443117/2017, en vigor desde el 1 de agosto de 2017, describe las expectativas de inspección sobre estas tecnologías. Señala que la RO opera típicamente a temperatura ambiente y constituye por tanto un entorno ideal para la formación de biofilm; espera un testing extenso, testing diario de todos los puntos críticos en la fase inicial y datos recogidos durante aproximadamente un año para captar la variación estacional; menciona el análisis destructivo de la membrana para confirmar la ausencia de biofilm y el tratamiento térmico por encima de 75 °C, dejando los tiempos de contacto a la validación del fabricante. Contiene además una frase que sirve como criterio de lectura de cualquier tendencia: "Increasing of such limits is not good practice and may mask a failing system".

El Annex 1, en su punto 6.10, exige que el WFI se produzca a partir de agua conforme a especificaciones definidas en la cualificación, por destilación o mediante un proceso de purificación equivalente a la destilación, y que se almacene y distribuya de modo que se minimice el crecimiento microbiano, citando como ejemplo la circulación constante por encima de 70 °C; el punto 6.15 exige en los sistemas WFI una monitorización continua, por ejemplo TOC y conductividad. El WHO TRS 1025, Annex 3 (2020) trata específicamente la producción de WFI por métodos distintos de la destilación y exige sanitización térmica y/o química validada a intervalos especificados, cuya determinación queda en manos del fabricante.

En el plano de las normas técnicas, ISO 22519:2023 (2ª edición, 4 de abril de 2023) cubre la generación de WFI por membranas. Dos advertencias: la 1ª edición ISO 22519:2019 está retirada desde el 4 de abril de 2023, de modo que los pliegos y las URS que la citan deben actualizarse antes de licitar; y la ISO 22519 se desarrolla bajo el ISO/TC 282 Water reuse, no en un comité farmacéutico, lo que no la hace irrelevante pero sí sitúa correctamente su peso frente a un texto farmacopéico. La ISPE Good Practice Guide "Membrane-Based WFI Systems" (mayo de 2022) es la guía sectorial dedicada y, como todas las guías ISPE, no es normativa.

Ninguno de estos textos le dice qué tecnología elegir: definen el resultado exigido y la solidez de la evidencia esperada. La elección sigue siendo una decisión de diseño, que debe justificarse con un risk assessment estructurado según la lógica descrita en Quality Risk Management aplicado a los sistemas de agua farmacéutica.

Las tecnologías, una a una

Ósmosis inversa de paso simple

Separación en membrana semipermeable impulsada por presión. Retiene iones disueltos, moléculas orgánicas, endotoxinas y microorganismos en una medida que depende del tipo de membrana, de las condiciones operativas y de la calidad de la alimentación. Los porcentajes de rechazo declarados por los fabricantes son valores nominales referidos a condiciones de ensayo estándar: no son trasladables a su instalación sin verificación sobre su agua.

El rendimiento depende de la composición del agua de alimentación (dureza, sílice, cloruros, hierro, carga orgánica, tendencia al fouling), de la temperatura, la presión, el recovery fijado, el pretratamiento y el régimen de lavado; lo comprometen los oxidantes residuales sobre membranas no compatibles, la precipitación de sales poco solubles, el fouling orgánico y coloidal y la operación a temperatura ambiente con caudal reducido. El punto GMP más delicado no es el rechazo químico, que se observa bien con conductividad y TOC: es que la integridad de la barrera no es verificable con un ensayo simple y concluyente como en un filtro esterilizante. El control es indirecto y basado en tendencias, y por eso el Q&A de la EMA insiste en un conjunto de datos extenso y en un año de observación.

Ósmosis inversa de doble paso

El permeado de la primera etapa alimenta una segunda etapa. Responde a dos objetivos que conviene mantener separados en la justificación: reducir la carga residual y, sobre todo, aumentar el margen frente a la variabilidad de la alimentación. El coste no es solo de compra: es una segunda sección que hay que cualificar, sanitizar, monitorizar y mantener, con superficie mojada adicional y nuevos puntos potenciales de estancamiento. El consumo energético e hídrico incremental es real pero no es un número universal: se calcula sobre su balance de materia, no se asume de una comparación genérica.

EDI

Desionización continua que combina membranas de intercambio iónico, resinas y campo eléctrico, con regeneración electroquímica continua. La ventaja estructural frente a los lechos de resina regenerados por lotes es doble: no requiere regenerantes químicos y no introduce las ventanas de riesgo microbiológico ni la gestión de efluentes propias de los ciclos de regeneración.

Casi siempre se sitúa aguas abajo de la RO porque exige una alimentación ya baja en carga iónica, y es sensible a la dureza residual, la sílice, el CO2 disuelto y los oxidantes residuales: esos parámetros pasan a ser criterios de diseño del pretratamiento y de la sección de RO, no solo del EDI. La sanitizabilidad térmica depende de la construcción del módulo y debe exigirse como requisito explícito en la URS: darla por supuesta y descubrir su ausencia durante la cualificación de los ciclos es uno de los errores más frecuentes.

Ultrafiltración

Barrera física por tamaño molecular. Retiene microorganismos, fragmentos de pared celular, endotoxinas y coloides; no elimina iones disueltos, de modo que no sustituye a la desmineralización sino que la completa. En los trenes de WFI por membranas suele ser la etapa final, situada lo más cerca posible del punto en el que el agua sale del generador, porque custodia precisamente el atributo que distingue el WFI del PW. A diferencia de la RO, el módulo de UF admite formas de verificación de la integridad: modalidades y frecuencia deben definirse con el fabricante e incorporarse al plan de cualificación y de mantenimiento. El límite conceptual es que la UF actúa sobre lo que le llega: no protege frente a contaminación generada aguas abajo ni justifica un loop mal diseñado.

La nanofiltración aparece citada en la guía de la EMA entre los procesos acoplables a la RO; tiene un corte intermedio y sigue siendo una opción de nicho, que debe justificarse sobre una característica concreta del agua de alimentación y no adoptarse por analogía.

Destilación

Cambio de fase: el agua se evapora y vuelve a condensar, dejando atrás sales, partículas, endotoxinas y microorganismos. Dos propiedades la convierten en la referencia histórica, y en la razón por la que las demás vías se describen como equivalentes a la destilación: el mecanismo de separación no depende de la integridad de una membrana, y el proceso opera a temperatura elevada, condición hostil a la proliferación microbiana y coherente con una distribución en caliente.

No está exenta de criticidades. La calidad del destilado depende de la eficacia de la separación de las gotas arrastradas, es decir, de la alimentación y de la conducción; la alimentación debe desmineralizarse igualmente aguas arriba, porque la incrustación y la corrosión de los intercambiadores son los modos de fallo típicos; las configuraciones de múltiple efecto y de compresión de vapor tienen perfiles de utilities muy distintos, unas con demanda de vapor limpio y otras principalmente eléctricas. El mantenimiento es menos frecuente pero más exigente, y la disponibilidad depende de utilities que pueden no estar bajo el control del departamento.

No se elige una tecnología, se elige un tren

Ninguna de estas tecnologías produce por sí sola agua farmacopéica a partir de agua potable. La elección real es la secuencia, y cada secuencia desplaza el riesgo a un punto distinto del sistema.

El agua de alimentación pesa más que la tecnología

Dos plantas que compran el mismo skid obtienen resultados distintos si el agua de alimentación es distinta. Antes de comparar tecnologías hace falta una imagen documentada de la alimentación a lo largo de un periodo que cubra la variación estacional: el Annex 1, en su punto 6.8, exige explícitamente que la cualificación y la validación de los sistemas de agua la tengan en cuenta, y el Q&A de la EMA pide en torno a un año de datos por la misma razón.

Desplazan la decisión la carga iónica y su composición, la sílice, la carga orgánica, el hierro y el manganeso, los coloides y la tendencia al fouling, los oxidantes residuales de la red, la temperatura de alimentación y su oscilación anual, los contaminantes estacionales y la propia fiabilidad del suministro. Un agua con fuerte variabilidad estacional desplaza el criterio decisorio del rendimiento de pico a la robustez: es el caso en el que una etapa adicional se justifica no por "mejor calidad" sino por estabilidad.

Control microbiológico y de endotoxinas

Aquí se concentra la diferencia práctica entre familias tecnológicas, y hay que formularla con precisión: no "las membranas son menos seguras", sino "las membranas operan en condiciones en las que el riesgo microbiológico debe controlarse activamente, y ese control debe diseñarse, validarse y demostrarse".

Para los sistemas de membranas la posición de la EMA es explícita: temperatura ambiente igual a entorno ideal para el biofilm. De ahí se derivan consecuencias de diseño que hay que decidir antes de la compra y no en la puesta en marcha: caudal mantenido incluso en periodos sin consumo, ausencia de tramos estancados, hygienic design de secciones e instrumentos, capacidad de sanitizar cada sección sin bypass y puntos de muestreo situados donde se forma el biofilm y no donde resulta cómodo muestrear.

En la destilación el riesgo microbiológico en la generación es estructuralmente bajo, pero no desaparece del sistema: migra aguas arriba, a la sección que alimenta el destilador, y aguas abajo, al depósito y al loop. Sustituir un juicio sobre el sistema por un juicio sobre el generador aislado es uno de los errores más frecuentes en las evaluaciones comparativas. Con las endotoxinas ocurre lo mismo: el cambio de fase y la barrera por tamaño molecular son mecanismos eficaces, pero el resultado depende del control de la carga aguas arriba y de la ausencia de recontaminación aguas abajo. Y una tendencia desfavorable nunca se gestiona subiendo los límites: en este punto la formulación de la EMA es tajante y se emplea como criterio en inspección.

Sanitizabilidad: el criterio que se paga durante toda la vida de la instalación

La sanitizabilidad no es un accesorio: determina el coste operativo y el perfil de riesgo a lo largo de todo el ciclo de vida. El Annex 1, en su punto 6.12, exige esterilización, desinfección o regeneración conforme a un schedule predeterminado y como acción correctiva tras resultados fuera de límite.

Las preguntas que deben figurar en la URS antes de recibir ofertas son pocas: ¿cada sección es sanitizable térmicamente, químicamente o de ambos modos, con qué procedimiento y con qué partes excluidas? ¿La sanitización obliga a parar la instalación, y durante cuánto tiempo? ¿Qué límites de temperatura y de compatibilidad química declara el fabricante para membranas, módulos, juntas e instrumentos? El Q&A de la EMA menciona el tratamiento térmico por encima de 75 °C dejando los tiempos de contacto a la validación: los ciclos deben por tanto cualificarse en su instalación, con la lógica descrita en Cualificación de los ciclos de sanitización. Un sistema que tolera una sanitización más agresiva y más frecuente le deja margen de recuperación cuando las tendencias empeoran; un sistema que no la tolera le deja una sola opción: parar y sustituir.

Energía, recovery hídrico, redundancia

Sobre estos tres criterios circulan más cifras inventadas que sobre cualquier otro. La regla es sencilla: no use valores genéricos de catálogo. Pida a cada ofertante el consumo energético específico y el recovery calculados sobre su especificación de alimentación y su perfil de consumo, con las hipótesis declaradas, y convierta esos valores en una condición verificable en el FAT y en la PQ. Un número que no puede verificarse en la aceptación no es un dato de diseño: es una promesa.

En el recovery cuenta toda la cadena, no solo la relación permeado/alimentación: adónde va el concentrado, si es reutilizable en servicios no GMP y qué restricciones locales de vertido aplican. En energía, una comparación honesta incluye todas las utilities implicadas, incluido el vapor limpio cuando la configuración lo exige y la eventual recuperación térmica, no solo el consumo eléctrico del generador.

La redundancia se decide a partir de la consecuencia de la indisponibilidad, no por costumbre: cuántas horas de parada genera un fallo en la sección más crítica, cuánto se tarda en restablecer y recualificar y qué le ocurre a la producción mientras tanto. Solo después tiene sentido discutir si se duplica todo el tren, una sola sección o ninguna.

Impacto en la cualificación y en el recorrido regulatorio

• Notificación: la introducción de la RO exige notificación previa a la autoridad GMP de supervisión según la guía EMA 496873/2018, con sus propios plazos, antes de la puesta en marcha.
• Extensión del conjunto de datos: para los sistemas de membranas el Q&A de la EMA espera testing extenso, testing diario de los puntos críticos en la fase inicial y en torno a un año de datos. Eso es tiempo, laboratorio y coste, y debe figurar en el plan de proyecto.
• Estrategia de control: el Annex 1, en su punto 6.13, exige alert levels basados en los datos de la cualificación inicial y revisados periódicamente. La instrumentación en línea no es una partida opcional en la comparación entre opciones.
• Referencia metodológica: el Annex 15 está en aplicación desde el 1 de octubre de 2015; el concept paper sobre su revisión (9 de febrero de 2026, consulta cerrada el 9 de abril de 2026) es un documento de consulta, no un requisito. ASTM E2500-25 aporta el enfoque science- and risk-based a la especificación, el diseño y la verificación.

TCO: cómo construirlo sin inventar cifras

Una comparación de TCO creíble no es un número tomado de un benchmark: es un modelo por partidas en el que cada valor tiene una fuente trazable, declarada como oferta vinculante, dato histórico de la planta o hipótesis explícita. Las partidas que más se olvidan son las que no aparecen en las ofertas: utilities anuales, incluidos el vapor limpio y el agua perdida a desagüe; consumibles y repuestos con su vida esperada, sondas y recalibraciones incluidas; mano de obra de operación, sanitización, muestreo y análisis, teniendo en cuenta que en un sistema de membranas la carga analítica inicial es sensiblemente mayor; cualificación inicial, recualificación, gestión de cambios y periodic review; coste esperado de la indisponibilidad y de las investigaciones; sustituciones mayores y obsolescencia de la automatización. La comparación debe hacerse con el mismo horizonte y el mismo perfil de producción para todas las opciones: horizontes distintos son la causa más frecuente de conclusiones invertidas.

Matriz de decisión

La matriz se entrega deliberadamente con la columna de pesos vacía y sin puntuaciones precargadas. Los pesos dependen de su contexto: uso previsto del agua, criticidad de los productos, variabilidad del agua de alimentación, coste local de las utilities, competencias disponibles y posición de la empresa frente al riesgo. Asignarlos en su lugar equivaldría a decidir en su lugar.

Ejemplo de aplicación: Planta Delta

Planta Delta es un ejemplo didáctico, no una instalación real. Fabrica formas no estériles y una línea de estériles de pequeño volumen y debe sustituir un generador al final de su vida útil. La elección está entre un tren íntegramente de membranas para PW y WFI y un tren de membranas para PW con destilador dedicado al WFI.

Al aplicar la matriz, los criterios discriminantes no son los esperados. La calidad química alcanzable no separa las opciones: ambas cumplen los atributos farmacopéicos sobre la base de la caracterización de la alimentación. Las separan tres elementos: los datos históricos del agua de red muestran una oscilación estacional marcada de la carga orgánica, que pesa sobre el criterio de robustez; el plan de cualificación de la opción íntegramente de membranas conlleva una carga analítica inicial elevada y la notificación previa a la autoridad GMP, con consecuencias sobre el cronograma que el proyecto no había considerado; y la planta dispone de vapor limpio fiable y de personal ya formado en equipos térmicos, pero no tiene experiencia en sistemas de membranas para WFI.

La conclusión de Planta Delta no es que la destilación sea mejor. Es que, con sus propios pesos, los criterios "competencias y mantenibilidad" y "carga de cualificación" superan la ventaja operativa esperada de la opción de membranas. Una planta con la misma agua, sin vapor limpio y con un equipo ya experto en membranas llegaría legítimamente a la conclusión opuesta, y su documentación sería igual de defendible. Ese es exactamente el punto: la justificación no está en la tecnología, está en la trazabilidad del razonamiento.

Errores frecuentes y red flags

• Elegir la tecnología antes de haber caracterizado el agua de alimentación a lo largo de un ciclo estacional completo.
• Comparar ofertas construidas sobre hipótesis de alimentación, caudal y horizonte distintos.
• Tratar la notificación previa para la RO como un trámite posterior a la puesta en marcha.
• Dar por supuesta la sanitizabilidad térmica de una sección sin haberla exigido en la URS ni verificado en oferta.
• Suponer que una UF final compensa un loop mal diseñado.
• Copiar los alert limits de otra planta en lugar de derivarlos de la propia cualificación inicial.
• Citar ISO 22519 en pliego sin especificar la edición, invocando así la retirada.

Son red flags en la fase de selección: porcentajes de rechazo declarados sin condiciones de referencia; ofertas que no distinguen entre rendimiento garantizado en el FAT y rendimiento típico; consumos energéticos sin hipótesis de cálculo; la respuesta "el sistema no requiere sanitización frecuente" sin datos que la sostengan; la ausencia de una estrategia explícita de control del biofilm en un tren de membranas; y la propuesta de subir los límites internos como respuesta a una tendencia desfavorable.

Checklist antes de congelar la elección

• Caracterización del agua de alimentación documentada a lo largo de un ciclo estacional.
• Requisitos de sanitización escritos en la URS antes de emitir la petición de oferta.
• Matriz de decisión cumplimentada con pesos asignados y actas del equipo de proyecto.
• Comparación de TCO con horizonte e hipótesis idénticos, con fuente para cada valor.
• Plan de cualificación dimensionado sobre la tecnología elegida, con duración de la PQ y carga analítica.
• Obligaciones regulatorias identificadas, incluida la notificación previa en caso de RO.
• Gap analysis de competencias y plan de formación aprobados junto con la elección técnica.

La visión completa del cluster está en el hub Pharmaceutical Water & WFI Systems; la comparación específica entre generación de WFI por membranas y destilación se desarrolla en Generación de WFI por membranas o por destilación.

Si trabaja en temas como este, The Pragmatic GMP reúne análisis técnicos y regulatorios en la misma línea editorial, sin contenido promocional.

Key takeaways

• Ni los textos farmacopéicos ni las guías señalan una tecnología preferida: definen el resultado exigido y la solidez de la evidencia. La elección sigue siendo una decisión de diseño que hay que justificar.
• El agua de alimentación y el pretratamiento explican buena parte de las diferencias de rendimiento atribuidas al generador.
• En los trenes de membranas el riesgo dominante es el biofilm, con expectativas de inspección explícitas sobre la extensión y la duración del testing; en la destilación el riesgo migra aguas arriba y aguas abajo del generador.
• Sanitizabilidad, carga de cualificación y competencias disponibles pesan tanto como el rendimiento químico.
• Una comparación de TCO solo vale si se construye con horizonte, hipótesis y perfil de producción idénticos, con fuente trazable para cada valor.

Referencias

• Ph. Eur. 0169 Water for injections, revisión efectiva desde el 1 de abril de 2017; 0008 Water, purified; capítulos 2.2.38 y 2.2.44.
• USP Purified Water y Water for Injection; capítulos <643>, <645> y <1231>.
• EMA/CHMP/CVMP/QWP/496873/2018, en vigor desde el 1 de febrero de 2021 — ema.europa.eu; Q&A EMA/INS/GMP/443117/2017, desde el 1 de agosto de 2017.
• EudraLex Volume 4, Annex 1 (en aplicación desde el 25 de agosto de 2023) y Annex 15 (desde el 1 de octubre de 2015) — health.ec.europa.eu; WHO TRS 1025 Annex 3 (2020) y TRS 1033 Annex 3 (2021).
• ISO 22519:2023, 2ª edición — iso.org. La 1ª edición de 2019 está retirada.
• ISPE GPG Membrane-Based WFI Systems (2022); ISPE Baseline Guide Vol. 4 Water and Steam Systems, 3ª ed. (2019); ASTM E2500-25; ICH Q9(R1).
• FDA Guide to Inspections of High Purity Water Systems (1993), material de referencia para investigadores, no vinculante — fda.gov.