La pregunta llega casi siempre demasiado tarde: el layout está congelado, el presupuesto aprobado, y alguien plantea si se puede eliminar el destilador y poner una línea de membranas. O al revés: el proyecto nace con membranas y, en la due diligence, un auditor pregunta cuál es la control strategy que demuestra la equivalencia. En ambos casos la discusión se desvía en la misma dirección equivocada, es decir, cuál de las dos tecnologías es "mejor". No es la pregunta correcta. La farmacopea no premia una vía frente a la otra: define un resultado y deja al sitio la carga de demostrar que el proceso elegido lo alcanza de forma reproducible.
Lo que sigue compara ambas vías con la misma vara, separando tres planos que en la práctica se confunden continuamente: lo que la farmacopea admite, lo que la autoridad espera como control strategy, y lo que es simplemente una decisión de ingeniería del sitio. Confundirlos es la razón por la que tantas evaluaciones tecnológicas acaban en debate ideológico en lugar de en un expediente defendible.
Quien decide no está eligiendo una máquina. Está eligiendo de una sola vez un perfil de riesgo microbiológico, un modelo de sanitización, un conjunto de utilities, un nivel de redundancia, una estructura de costes plurianual y una carga de monitorización que acompañará al sistema durante toda su vida útil. La decisión es además asimétrica en el tiempo — un error de dimensionamiento se corrige, un error de vía tecnológica afecta al layout, a las utilities, a la cualificación y, en la UE, a una interacción con la autoridad de supervisión — y por eso debe tomarse antes de congelar la URS, como capítulo del diseño del agua de alimentación y del pretratamiento.
Lo que admite la farmacopea: los dos textos que cuentan
La monografía Ph. Eur. 0169 Water for injections se revisó por adopción en la 154.ª sesión de la Comisión Europea de Farmacopea (marzo de 2016) y es efectiva desde el 1 de abril de 2017: permite producir WFI mediante un proceso de purificación equivalente a la destilación. Se trata de un cambio estructural, no de una aclaración — antes de esa fecha, en Europa, la vía de membranas no era una vía admitida para WFI. La misma revisión hizo redundante la monografía 1927 Water, highly purified, suprimida (160.ª sesión, marzo de 2018) con efecto desde el 1 de abril de 2019.
En Estados Unidos, la monografía USP Water for Injection dice, verbatim: "Water for Injection is water purified by distillation or a purification process that is equivalent or superior to distillation in the removal of chemicals and microorganisms." Dos elementos importan. La equivalencia se refiere explícitamente a la eliminación de sustancias químicas y microorganismos, no a la calidad del agua en general. Y la monografía controla conductividad (<645>) y TOC (<643>), mientras que USP declara verbatim que "Because of the various uses of these waters, microbial requirements are not included in these monographs": la carga microbiológica no está en la monografía, está enteramente en la control strategy del sitio.
En el plano GMP, el Anexo 1 de EudraLex Volumen 4 (en operación desde el 25 de agosto de 2023) establece en el punto 6.10 que el WFI se produzca por destilación o mediante un proceso de purificación equivalente a la destilación, a partir de agua conforme a especificaciones definidas en cualificación, y se almacene y distribuya de modo que se minimice el crecimiento microbiano (el texto cita como ejemplo la circulación constante por encima de 70 °C). El punto 6.15 añade que los sistemas de WFI deben incluir monitorización continua, como TOC y conductividad. Ninguna de las dos cláusulas distingue entre vías de generación: se aplican por igual a ambas.
Diferencias regionales: dónde se rompe la simetría
En el plano compendial ambas vías están admitidas en Europa y en Estados Unidos, y la OMS ha dedicado al tema un documento específico, el WHO TRS 1025 Annex 3 (2020) Production of water for injection by means other than distillation, que exige sanitización térmica y/o química validada a intervalos especificados, dejando los intervalos a criterio del fabricante. La diferencia regional no está, por tanto, en la admisibilidad, sino en el recorrido administrativo y en las expectativas de supervisión. La guideline EMA/CHMP/CVMP/QWP/496873/2018 (en vigor desde el 1 de febrero de 2021) reconoce en el apartado 4.2 la revisión de Ph. Eur. 0169 y exige una notificación previa a la autoridad GMP de supervisión antes de introducir la RO. Hay que describirla por lo que el texto dice: una notificación previa, no una autorización formal, no un título habilitante, no una aprobación que se "obtiene". Sigue siendo, eso sí, un hito de calendario que debe entrar en el plan de proyecto, porque pone el sistema bajo la atención de la autoridad antes de que esté en servicio.
Un sitio que suministre a mercados fuera de la UE, EE. UU. y el ámbito de la OMS debe verificar la farmacopea aplicable antes de congelar la elección: la simetría descrita arriba no se extiende automáticamente, y esa verificación debe documentarse en el racional de diseño, no presuponerse.
Lo que espera la autoridad: el Q&A sobre vías no destilativas
El documento EMA/INS/GMP/443117/2017 Production of WFI by non-distillation methods – reverse osmosis, biofilms and control strategies (en vigor desde el 1 de agosto de 2017) traduce la admisibilidad compendial en expectativas operativas. Sus puntos clave deben leerse como descripción del riesgo, no como sanción de la tecnología.
- La RO opera típicamente a temperatura ambiente, que constituye un entorno ideal para la formación de biofilm. Esa es la observación central: el riesgo no es la membrana en sí, es el régimen térmico en el que trabaja.
- Espera un testing extenso, con ensayo diario de todos los puntos críticos en la fase inicial y datos recogidos durante aproximadamente un año para capturar la variación estacional.
- Menciona el análisis destructivo de la membrana para confirmar la ausencia de biofilm.
- Afirma verbatim que "Increasing of such limits is not good practice and may mask a failing system": elevar los límites cuando el sistema empieza a derivar no es una respuesta aceptable.
- Menciona el tratamiento térmico por encima de 75 °C, dejando los tiempos de contacto a la validación del fabricante.
- Como mínimo, pide una evaluación anual de la eficacia de la monitorización.
La estacionalidad no es un tema aislado: el Anexo 1 exige en el punto 6.8 que los sistemas de agua se cualifiquen y validen teniendo en cuenta la variación estacional. La diferencia es que en una vía de membranas ese requisito es más costoso de satisfacer, porque la variabilidad del agua de alimentación se propaga más directamente al producto final.
Tres arquitecturas, descritas con la misma vara
Generación con membranas
La arquitectura típica combina ósmosis inversa de simple o doble paso con una etapa de afino — EDI, ultrafiltración o nanofiltración — según las combinaciones que recoge la guideline EMA en el apartado 4.2. La eliminación de iones descansa en la combinación RO/EDI; la retención de endotoxinas y residuos microbianos descansa típicamente en la etapa final de membrana. El proceso trabaja a temperatura ambiente, salvo que membranas y módulos se seleccionen para sanitización con agua caliente: es una decisión de especificación, no una propiedad dada.
Las consecuencias de diseño son coherentes entre sí: el control microbiológico descansa en un programa de sanitización con calendario predeterminado (Anexo 1, 6.12) más que en la temperatura de operación; la integridad de la etapa final pasa a ser un atributo crítico que hay que verificar, no presuponer; la calidad del agua de alimentación y la estabilidad del pretratamiento entran directamente en la cadena de control del producto. La norma ISO 22519:2023 (2.ª ed.) Membrane-based generation of water for injection (WFI) es la referencia técnica publicada dedicada a esta vía — emitida, eso sí, bajo ISO/TC 282 (Water reuse) y no bajo un comité farmacéutico, con la 1.ª edición de 2019 retirada. La ISPE Good Practice Guide Membrane-Based WFI Systems (mayo de 2022) cubre la misma arquitectura, pero sigue siendo guía sectorial.
Destilación de múltiple efecto
La destilación de múltiple efecto dispone una cascada de etapas de evaporación y condensación alimentada con vapor de servicio: el calor latente cedido en una etapa alimenta la siguiente, y la separación entre fase líquida y fase vapor constituye una barrera física frente a endotoxinas y contaminantes no volátiles. El destilado se produce caliente, condición que por sí misma desfavorece la proliferación microbiana aguas abajo, y muchas configuraciones permiten coproducir pure steam.
Las consecuencias de diseño son igualmente coherentes: el sistema depende de la disponibilidad, la presión y — atributo a menudo olvidado en la URS — la calidad del vapor de servicio, incluido el tratamiento del agua de caldera y la gestión de aditivos; requiere capacidad de refrigeración; y desplaza parte de la carga de control desde el programa de sanitización hacia el régimen térmico. No la elimina: el Anexo 1 exige en el punto 6.12 esterilización, desinfección o regeneración según calendario predeterminado y como acción correctiva, sea cual sea la vía de generación.
Destilación por compresión de vapor
La destilación por compresión de vapor emplea un compresor mecánico para elevar presión y temperatura del vapor generado, reutilizando su calor latente en el mismo cuerpo de intercambio. La consecuencia arquitectónica más relevante es el desplazamiento de la demanda desde el vapor de servicio hacia la energía eléctrica: un sitio sin una red de vapor adecuada encuentra aquí una alternativa que no exige esa infraestructura. La máquina tolera además mejor el funcionamiento a caudal reducido que una cascada de varios efectos, lo que cuenta en una planta que nunca trabaja a carga nominal.
Las contrapartidas son igual de concretas: el compresor es un órgano rotativo de alta criticidad, con su plan de mantenimiento, su cadena de repuestos y su perfil de fallo propios; ruido y vibraciones son un tema de instalación; y la disponibilidad de la unidad depende de un único componente de una forma en que no depende una cascada de varios efectos. Estos puntos no hacen inferior a la tecnología: la hacen distinta, y deben compararse con los puntos correspondientes de las otras vías, no con su ausencia.
El verdadero discriminante: el agua de alimentación
Ninguna vía es indiferente al agua de alimentación, pero la sensibilidad es de naturaleza distinta. Una vía de membranas propaga la variabilidad del agua de alimentación — carga orgánica y particulada, temperatura estacional, desinfectante residual de la red municipal, índice de ensuciamiento — directamente sobre las prestaciones y la vida útil de las etapas de membrana, y por tanto sobre la estabilidad del producto. Una vía destilativa tolera mejor la variabilidad microbiológica y orgánica de la alimentación, pero es sensible a incrustación, arrastre y química del agua de alimentación, y sigue estando aguas abajo de un pretratamiento que hay que diseñar con el mismo rigor.
El punto operativo es que la caracterización del agua de alimentación no puede ser un dato de placa. Hace falta un conjunto de datos que cubra al menos un ciclo estacional completo, que incluya los eventos anómalos de la red de suministro y no solo las condiciones medias, y que se relacione con las especificaciones definidas en cualificación a las que remite el Anexo 1 en el punto 6.10. Sin ese conjunto la evaluación tecnológica todavía no es posible: cualquier comparación es un ejercicio sobre hipótesis. Vale para ambas vías, pero un error aquí se paga más caro en la vía de membranas.
Control microbiológico y de endotoxinas
En la vía de membranas el control microbiológico es activo: depende de la ejecución rigurosa del programa de sanitización, de la integridad de la etapa final, de la ausencia de zonas estancadas en el tren de generación y de la detección temprana de derivas. La observación del Q&A sobre biofilm a temperatura ambiente no es teórica: un biofilm maduro no se manifiesta en los parámetros online antes de haberse consolidado, y por eso el documento remite al análisis destructivo de la membrana como medio de confirmación. La retención de endotoxinas depende de una unidad en funcionamiento y verificada, no de un principio físico que opere de todos modos.
En la vía destilativa el control microbiológico es en gran medida intrínseco al proceso y a su régimen térmico, pero ni es gratuito ni es absoluto. Hay que gobernar el arrastre de gotas — mecanismo por el que las endotoxinas pueden atravesar la barrera —, el condensador, el muestreo, los puntos donde el destilado caliente encuentra superficies más frías y el arranque en frío, que es típicamente la mayor ventana de riesgo. La ventaja térmica no elimina la necesidad de un programa de control: la desplaza.
En ambos casos la monitorización continua de TOC y conductividad exigida por el Anexo 1 en el punto 6.15 debe diseñarse como parte del sistema y no añadirse después; los alert level deben construirse sobre los datos de cualificación inicial y revisarse periódicamente (6.13), documentando e investigando las excursiones y distinguiendo el evento aislado de la tendencia adversa (6.14). El planteamiento operativo de estos controles se trata en el artículo sobre control microbiológico y de endotoxinas en PW y WFI.
Sanitización, redundancia, energía, agua
Sanitización. El Anexo 1 exige en el punto 6.12 sanitización según calendario predeterminado para cualquier sistema de agua; el WHO TRS 1025 Annex 3 exige, para las vías no destilativas, sanitización térmica y/o química validada a intervalos especificados por el fabricante. En la vía de membranas, frecuencia, método y compatibilidad de materiales pasan a ser parámetros que hay que fijar en la URS: una membrana no sanitizable en caliente ata al sitio a un programa químico, con lo que ello implica en enjuagues, verificación de residuos y parada de instalación. En la vía destilativa la sanitización afecta sobre todo a las secciones frías, al pretratamiento y a la distribución aguas abajo. Situaciones distintas, pero ninguna de las dos está exenta. La construcción y cualificación de los ciclos se trata en el artículo sobre cualificación de los ciclos de sanitización.
Redundancia. La pregunta correcta no es "cuántas unidades", sino "qué evento queremos poder absorber sin parar la producción". Una vía de membranas es modular por naturaleza y se presta a configuraciones paralelas parciales; una vía destilativa concentra la capacidad en una máquina, pero el tiempo de recuperación tras un evento microbiológico suele ser más fácil de gobernar cuando el proceso trabaja en caliente. Propiedades distintas, ninguna superior.
Energía y agua. Los perfiles de consumo son estructuralmente distintos — vapor de servicio para el múltiple efecto, energía eléctrica para la compresión de vapor, energía eléctrica y agua de alimentación para la vía de membranas, además de la refrigeración que exigen las vías destilativas y de la eventual recuperación térmica. Ninguna comparación numérica tiene sentido fuera del caso concreto: depende de capacidad, perfil de consumo, temperatura requerida en el punto de uso, calidad del agua de alimentación y coste local de las utilities. La única forma defendible de tratar el punto es pedir a los proveedores balances de materia y energía calculados sobre los datos reales del sitio, con las hipótesis explicitadas y verificables, y compararlos en las mismas condiciones de contorno. Un dato de catálogo sin sus hipótesis no es un dato comparable.
Lifecycle y TCO
El precio de compra es la partida menos informativa de la comparación. Sobre un horizonte plurianual coherente con la vida útil esperada hay que reconstruir: consumo de utilities al perfil de carga real, no nominal; consumibles y repuestos programados, con atención a la sustitución periódica de las etapas de membrana y al mantenimiento de los órganos rotativos; paradas planificadas por sanitización y mantenimiento, valoradas como indisponibilidad; carga analítica de monitorización, que en la fase inicial de una vía de membranas es mayor por efecto de las expectativas del Q&A; cualificación y recualificación; obsolescencia de componentes y de la automatización; y el tiempo técnico de la interacción regulatoria, incluida la preparación de la notificación previa.
Dos errores recurrentes: calcular el TCO a carga nominal en vez de al perfil real de consumo, e ignorar que la carga de monitorización inicial ni es permanente ni es despreciable. El modelo debe construirse sobre datos del sitio, con hipótesis declaradas y sometidas a challenge, y revisarse en el tiempo como parte de la revisión periódica y de las evaluaciones de retrofit.
Matriz de evaluación vendor-neutral
La matriz se entrega con la columna de pesos vacía: los pesos dependen del contexto del sitio y deben asignarse y justificarse por el equipo antes de recoger las puntuaciones, no después de ver los resultados. Primero se ponderan los criterios, luego se evalúan las opciones; nunca al revés.
| Criterio | Evidencia requerida para asignar una puntuación | Peso | Vía de membranas | Destilación (MED / VC) |
|---|---|---|---|---|
| Admisibilidad compendial en los mercados servidos | Lista de mercados y monografía aplicable a cada uno, verificada y documentada | |||
| Interacción con la autoridad | Plan y plazos de la notificación previa cuando aplique, con responsabilidades asignadas | |||
| Idoneidad del agua de alimentación | Conjunto de datos sobre al menos un ciclo estacional, eventos anómalos incluidos | |||
| Robustez del control microbiológico | Control strategy documentada; mecanismos de detección temprana; respuesta a las derivas | |||
| Control de endotoxinas | Mecanismo de barrera y verificación de su eficacia en el tiempo | |||
| Programa de sanitización | Método, frecuencia propuesta, compatibilidad de materiales, impacto en la disponibilidad | |||
| Monitorización continua y datos | Arquitectura TOC/conductividad online, alarmas, audit trail, trending | |||
| Utilities requeridas y disponibles | Balances de materia y energía sobre datos reales del sitio, hipótesis explicitadas | |||
| Redundancia y tiempo de recuperación | Escenarios de fallo definidos y respuesta del sistema a cada uno | |||
| Mantenibilidad, repuestos, competencias | Plan de mantenimiento, criticidad de componentes, cadena de suministro, brecha de competencias en el sitio | |||
| Carga de cualificación y analítica | Alcance de IQ/OQ/PQ, duración de la recogida estacional, plan de muestreo fase inicial vs. rutina | |||
| TCO sobre horizonte definido | Modelo de coste al perfil de carga real, hipótesis declaradas |
Debe cumplimentarse en las mismas condiciones de contorno para todas las opciones, con la fuente de cada puntuación trazable. Una casilla rellenada sin evidencia es una casilla vacía disfrazada.
Ejemplo de aplicación: Planta Delta
Planta Delta es una planta ficticia, usada aquí solo como ejemplo. Fabrica formas estériles para los mercados de la UE y de EE. UU. y debe sustituir un generador de WFI al final de su vida útil. El equipo arranca con una pregunta previa: qué puntos de uso requieren realmente WFI y cuáles quedan cubiertos con PW. La verificación reduce la necesidad y cambia el dimensionamiento de partida antes incluso de hablar de tecnología.
La caracterización del agua de alimentación muestra una variación estacional marcada de la carga orgánica y temperaturas de entrada altas en verano. El equipo no concluye que la vía de membranas quede excluida: concluye que, si se elige, exige un pretratamiento más robusto, membranas sanitizables en caliente y una fase inicial de monitorización coherente con las expectativas del Q&A, sobre un plan de recogida de datos que cubra el ciclo estacional completo. En paralelo verifica que la red y la calidad del vapor de servicio y la capacidad de refrigeración sean suficientes para un múltiple efecto, y que la potencia eléctrica instalada sea adecuada para una compresión de vapor.
Las tres opciones entran en la matriz con el mismo nivel de detalle y los pesos se asignan y se dejan por escrito antes de recoger las puntuaciones. El racional final, sea cual sea, se documenta con las evidencias que lo han sostenido: es ese documento, y no la tecnología, lo que se pedirá en inspección.
Errores frecuentes y red flags
- Tratar "equivalente a la destilación" como una etiqueta que se adquiere con la tecnología en vez de como un resultado que hay que demostrar con datos del sitio.
- Presentar la notificación previa como una autorización obtenida, o al contrario omitirla del plan de proyecto porque "no es una aprobación".
- Comparar opciones con datos de catálogo desprovistos de las hipótesis que los generan.
- Evaluar sobre una caracterización del agua de alimentación limitada a condiciones medias y a una sola estación.
- Tratar la destilación como exenta de programa de sanitización, o la vía de membranas como intrínsecamente no conforme.
- Elevar los límites de alerta cuando los datos empiezan a derivar — práctica sobre la que el Q&A se pronuncia explícitamente.
- Dimensionar la redundancia por analogía con otras plantas en lugar de sobre los escenarios de fallo propios, o posponer la arquitectura de monitorización hasta tener el layout congelado.
Red flags: nadie sabe decir qué frecuencia de sanitización se propone ni sobre qué base; el TCO existe en una sola versión, sin análisis de sensibilidad; la elección ya está hecha y la matriz sirve para justificarla; en el equipo falta la microbiología o la función que operará el sistema.
La secuencia que aguanta en inspección
Definir la necesidad real de WFI por punto de uso y perfil temporal; caracterizar el agua de alimentación sobre un ciclo estacional completo; listar los mercados servidos y las monografías aplicables; construir la matriz y dejar por escrito los pesos; pedir a los proveedores balances y prestaciones calculados sobre datos del sitio, con hipótesis explícitas; evaluar la control strategy antes que el coste, porque una control strategy débil vuelve irrelevante cualquier ventaja económica; documentar el racional con las evidencias; incluir la eventual notificación previa en el plan con responsable y fecha. El panorama de las tecnologías de generación se desarrolla en el artículo sobre tecnologías de generación de agua farmacéutica; el conjunto de los temas está reunido en el hub Pharmaceutical Water & WFI Systems.
Si trabajas con decisiones de este tipo, The Pragmatic GMP reúne análisis técnicos y regulatorios sobre sistemas GMP con el mismo enfoque.
Key takeaways
- Ph. Eur. 0169, en la revisión efectiva desde el 1 de abril de 2017, admite producir WFI mediante un proceso de purificación equivalente a la destilación; la monografía USP WFI admite la destilación o un proceso equivalente o superior en la eliminación de sustancias químicas y microorganismos.
- El Anexo 1 en el punto 6.10 reconoce ambas vías sin tratarlas de forma distinta; el punto 6.15 exige monitorización continua como TOC y conductividad para los sistemas de WFI, sea cual sea la vía.
- La guideline EMA 496873/2018, apartado 4.2, exige notificación previa a la autoridad GMP de supervisión antes de introducir la RO: es una notificación, no una autorización, y se gestiona como actividad de proyecto.
- El Q&A EMA 443117/2017 fija las expectativas operativas de las vías no destilativas: testing extenso, ensayo diario de los puntos críticos en la fase inicial, datos durante aproximadamente un año, análisis destructivo de la membrana y una posición explícita contra la elevación de los límites.
- La caracterización del agua de alimentación sobre un ciclo estacional completo es un prerrequisito de la evaluación, no su resultado; ninguna comparación energética o de TCO es significativa fuera de los datos reales del sitio.
- Ninguna vía es universalmente superior: cambian el mecanismo de control, el perfil de utilities, la estructura de redundancia y la distribución de costes. La decisión es del sitio y debe documentarse como tal, con los pesos de la matriz asignados antes de las puntuaciones.
Referencias regulatorias y técnicas
- Ph. Eur. 0169 Water for injections — revisión adoptada en la 154.ª sesión EPC (marzo de 2016), efectiva 1 de abril de 2017; monografía 1927 Water, highly purified suprimida (160.ª sesión, marzo de 2018; efecto 1 de abril de 2019).
- USP, monografía Water for Injection; capítulos <643> y <645>; capítulo informativo <1231>.
- EudraLex Volumen 4, Anexo 1 (C(2022) 5938 final), en operación desde el 25 de agosto de 2023 — puntos 6.7-6.15. health.ec.europa.eu
- EMA/CHMP/CVMP/QWP/496873/2018, en vigor desde el 1 de febrero de 2021 — apartado 4.2 (ema.europa.eu); EMA/INS/GMP/443117/2017 Q&A Production of WFI by non-distillation methods, en vigor desde el 1 de agosto de 2017.
- WHO TRS 1025, Annex 3 (2020) Production of WFI by means other than distillation; WHO TRS 1033, Annex 3 (2021) GMP: water for pharmaceutical use.
- ISO 22519:2023 (2.ª ed.) Membrane-based generation of water for injection (WFI) — ISO/TC 282. iso.org
- ISPE GPG Membrane-Based WFI Systems (mayo de 2022) y Baseline Guide Vol. 4 Water and Steam Systems, 3.ª ed. (2019) — guías sectoriales, no textos regulatorios.
- PIC/S PI 009-4 Inspection of Utilities, rev. 4, en vigor desde el 1 de enero de 2021 (picscheme.org); ICH Q9(R1) (Step 4, 18 de enero de 2023).
