Purified Water vs WFI: cómo elegir la calidad de agua adecuada para cada uso farmacéutico

Durante una inspección, la pregunta que abre el capítulo del agua casi nunca es «¿qué calidad de agua utilizan?». Es «¿por qué esa calidad, para ese uso, y dónde está escrito?». La primera se cierra con una especificación; la segunda exige una justificación documentada que conecte cada punto de uso con la calidad de agua asignada, con la fuente que la sustenta y con la evidencia de que esa calidad se entrega realmente en ese punto.

En la mayoría de las plantas la especificación existe; la justificación no: vive en la memoria de quien diseñó la instalación diez años antes. De ahí surgen dos defectos simétricos e igual de costosos. La sobreespecificación, con WFI distribuida en todas partes «por seguridad», multiplica consumos, superficies a sanitizar, puntos de muestreo y desviaciones que investigar. La infraespecificación emplea Purified Water en una etapa en la que el residuo acaba en el producto terminado, sin que nadie haya evaluado la contribución en carga microbiana y endotoxinas.

Este artículo trata del criterio de selección, no de la tecnología de generación: cómo se construye y se mantiene una matriz uso → calidad de agua → justificación → evidencia documental que resista una inspección en Europa y en Estados Unidos.

El problema no es elegir: es demostrar por qué

La elección de la calidad de agua es una decisión de calidad, no de ingeniería. El error recurrente consiste en invertir el orden: se mira qué puede entregar la instalación y se redacta la especificación en consecuencia. Es el camino opuesto al esperado y produce documentación que describe la situación existente en lugar de justificarla.

El camino correcto parte del uso. Para cada punto se establece qué hace el agua: entra en el producto, toca el producto, toca una superficie que tocará el producto, o permanece en un servicio sin contacto. De esa clasificación se deriva la calidad mínima, de la calidad las especificaciones internas, y de las especificaciones la monitorización, el muestreo y los criterios de liberación. Si la cadena no está escrita, cada eslabón es una afirmación sin respaldo.

Es la misma lógica que gobierna la redacción de las URS de un sistema de agua: la URS no debería nacer antes que la matriz de usos, porque es la matriz la que define cuántos loops hacen falta, de qué calidad y con qué puntos de uso.

Qué define una monografía y qué no define

El malentendido más extendido es creer que la monografía de farmacopea indica cuándo usar esa calidad de agua. No lo dice: define qué debe ser esa agua, no dónde debe emplearse. La correspondencia uso → calidad está en otro sitio, y en la UE y en Estados Unidos está en sitios distintos.

USP: dos definiciones breves, dos atributos controlados

La monografía USP Purified Water dice: «Purified Water is water obtained by a suitable process. It is prepared from water complying with the U.S. EPA National Primary Drinking Water Regulations or with the drinking water regulations of the European Union or of Japan, or with the WHO Guidelines for Drinking Water Quality. It contains no added substance.»

La monografía USP Water for Injection dice: «Water for Injection is water purified by distillation or a purification process that is equivalent or superior to distillation in the removal of chemicals and microorganisms.»

Ninguna de las dos menciona el uso: anclan la calidad al agua de alimentación y al proceso de purificación. Quien busque en esas líneas la autorización para usar PW en un parenteral no la encontrará, ni en un sentido ni en el otro.

Los atributos realmente controlados por ambas monografías son la conductividad, según el capítulo USP <645>, y el carbono orgánico total, según el capítulo USP <643>. El <645> tiene una estructura secuencial en tres etapas, de las cuales la Stage 2 es la vía offline y la Stage 3 añade un electrolito neutro (KCl) para aumentar la fuerza iónica y medir el pH con exactitud; los valores numéricos aplicables deben leerse en el capítulo vigente y no se reproducen aquí. El <643> trabaja sobre la diferencia entre la respuesta de la muestra y la del agua de referencia, y declara que no fija con qué frecuencia debe ejecutarse el system suitability test: la frecuencia queda en la evaluación de riesgos del usuario.

Lo que de verdad cambia la forma de redactar una especificación es, sin embargo, otra cosa, y USP la enuncia de forma directa: «Because of the various uses of these waters, microbial requirements are not included in these monographs.» El pH, los nitratos y los metales pesados ya no son requisitos USP para estas aguas. La consecuencia es de peso: «agua conforme a USP» no es una especificación microbiológica, y un documento que se limita a esa fórmula no ha definido ningún criterio microbiológico.

Ph. Eur.: monografías separadas y un capítulo suprimido

En el lado europeo la estructura es distinta. Las monografías relevantes son 0008 Water, purified, 0169 Water for injections y 2249 Water for preparation of extracts, esta última separada y ligada a un empleo específico: su sola existencia muestra que la lógica compendial europea se organiza por destino de uso y no por una escala genérica de pureza.

La 0169 fue revisada por decisión adoptada en la 154.ª sesión de la Comisión Europea de Farmacopea (marzo de 2016), con efecto desde el 1 de abril de 2017, para permitir la producción de WFI mediante un proceso de purificación equivalente a la destilación. De ahí se deriva un cambio de arquitectura de las calidades: la monografía 1927 Water, highly purified fue suprimida por decisión de la 160.ª sesión (marzo de 2018), con efecto desde el 1 de abril de 2019, al quedar redundante precisamente por la revisión de la 0169.

Merece la pena entender la lógica, porque el HPW sigue apareciendo en la documentación de plantas que no asumieron el cambio. Era una calidad intermedia: comparable a WFI pero obtenible por vías no destilativas, para empleos en los que WFI no era obligatoria. Una vez admitidos los procesos equivalentes a la destilación, esa calidad perdió su función. Hoy la escala compendial Ph. Eur. relevante para esta decisión es PW y WFI, y una especificación emitida después del 1 de abril de 2019 que asigna «Highly Purified Water» a un punto de uso, sin nota de transición, es un defecto documental.

Los atributos químicos se rigen por los capítulos generales 2.2.38 Conductivity y 2.2.44 Total organic carbon in water for pharmaceutical use. Para el ensayo de endotoxinas bacterianas en las monografías de agua se admite el factor C recombinante (rFC), por decisión de la 175.ª sesión (marzo de 2023), Supl. 11.4, implementación desde el 1 de abril de 2024. Los límites numéricos de las monografías, incluido el de endotoxinas de la 0169, deben leerse en la edición vigente y no se reproducen aquí.

Las monografías se mueven, y casi ninguna matriz lo prevé. En la edición vigente en agosto de 2026 — 12.ª Ed., Issue 12.3, aplicable desde el 1 de julio de 2026 — el ensayo de TOC ha sustituido al de sustancias oxidables en la sterilised water for injections, con revisión de 0169, 0008 y 2.2.44; 0169 y 0008 han sido revisadas de nuevo en la Issue 13.1, con implementación desde el 1 de enero de 2027. Una matriz que cita monografías sin vigilancia regulatoria y sin control de cambios envejece sola.

Requisito compendial y requisito GMP no son lo mismo

El requisito compendial es el conjunto de atributos de la monografía: dice qué debe ser esa agua para llamarse Purified Water o Water for Injection. El requisito GMP de control del sistema se refiere en cambio a la capacidad de la instalación para entregar esa agua de forma reproducible, y vive en las GMP, no en la farmacopea. El Anexo 1 de EudraLex Volumen 4, en vigor desde el 25 de agosto de 2023, sitúa en el punto 2.5(v) la calidad del agua entre los elementos de la Contamination Control Strategy; en el punto 6.10 exige que la WFI se produzca a partir de agua conforme a especificaciones definidas en la cualificación; en el punto 6.15, que los sistemas WFI incluyan monitorización continua como TOC y conductividad.

Ninguno de estos requisitos figura en una monografía: son obligaciones de sistema que se activan en función de la calidad elegida. Decidir WFI para un punto de uso no consiste solo en elevar una especificación, sino en importar un paquete de obligaciones de diseño, cualificación y monitorización continua de TOC y conductividad que habrá que financiar durante toda la vida de la instalación. Por eso la sobreespecificación no es una elección prudente y neutra: es un coste de cumplimiento permanente.

En el lado microbiológico la separación es aún más nítida. El capítulo USP <1231> Water for Pharmaceutical Purposes, oficial desde el 1 de diciembre de 2021, es un capítulo informativo: la numeración superior a 1000 lo hace no vinculante. Indica niveles de acción — 100 ufc/mL para Purified Water y 10 ufc/100 mL para Water for Injection — descritos como niveles por encima de los cuales el agua no es apta para el uso y que desencadenan una investigación. No son límites compendiales: USP pide a los usuarios establecer especificaciones internas o niveles microbianos de fitness for use. Citarlos como «límites USP» es un error de calificación de la fuente y se detecta; recogerlos como niveles de acción internos, aprobados tras contrastarlos con los datos de cualificación y de tendencia de la propia instalación, es correcto. El valor puede coincidir, la justificación no, y es la justificación lo que se pide. El tema se desarrolla en el artículo sobre control microbiológico y de endotoxinas en PW y WFI.

Uso previsto: el criterio primario según la guía EMA

La guía EMA/CHMP/CVMP/QWP/496873/2018 Guideline on the quality of water for pharmaceutical use, en vigor desde el 1 de febrero de 2021 en sustitución de CPMP/QWP/158/01 de 2002, es el documento que en Europa conecta explícitamente el uso con la calidad mínima. Es la fuente que debe citarse en la columna «justificación» de la matriz, con referencia precisa de sección.

Sección 5.1 — el agua como excipiente

La sección 5.1 contiene una tabla que indica la calidad mínima de agua cuando el agua es un excipiente del producto, diferenciando entre productos estériles y no estériles y por vía de administración. Su contenido concreto no se reproduce aquí: debe leerse en la guía y trasladarse a la matriz con la cita exacta.

Lo que cuenta metodológicamente es la estructura del criterio: la calidad no depende del tamaño de lote, del área ni de la instalación disponible, sino de dos variables que pertenecen al dosier y no a la ingeniería. Una matriz que asigna una calidad sin indicar, en cada fila, el producto, su carácter estéril o no estéril y la vía de administración no es verificable, porque faltan las entradas de la decisión.

La guía define además una calidad mínima: usar una calidad superior está admitido; lo que no lo está es hacerlo sin ser consciente de ello, porque la calidad superior arrastra obligaciones de sistema y costes que alguien deberá asumir.

Sección 5.2 — principios activos y formas farmacéuticas

La sección 5.2 trata el agua empleada en la fabricación de principios activos y de formas farmacéuticas y reconoce un principio que la 5.1 no cubre: en las etapas iniciales de la síntesis se admiten calidades de agua inferiores. Es el reconocimiento formal de que el riesgo no es uniforme a lo largo del proceso.

En la matriz, por tanto, la columna «etapa» no es decorativa. Dos tomas que alimentan el mismo reactor pueden tener legítimamente calidades distintas si una sirve a una etapa inicial de síntesis y la otra a una etapa aguas abajo de la cual ya no existen pasos capaces de eliminar la contribución del agua. La pregunta que decide es siempre la misma: entre este punto y el producto terminado, ¿qué elimina lo que el agua introduce? Si la respuesta es «nada», la calidad debe alinearse con la del agua excipiente.

Quien adopte WFI producida por vía no destilativa debe considerar una implicación adicional: la revisión de la 0169 recogida en la sección 4.2 admite ósmosis inversa de simple o doble paso acoplada a EDI, ultrafiltración o nanofiltración, pero exige la notificación previa a la autoridad GMP de supervisión antes de introducir la RO. Es la razón por la que la decisión de calidad debe compartirse con Regulatory Affairs antes que con el departamento técnico. La comparación entre ambas vías se trata en el artículo sobre generación de WFI por membrana frente a destilación.

Los papeles operativos del agua: cuatro preguntas distintas

El agua como excipiente

Es el caso más sencillo, porque la guía responde directamente. El agua entra en la formulación, permanece en el producto terminado, contribuye al perfil de impurezas y, en los parenterales, a la carga de endotoxinas. La calidad se lee en la tabla de la sección 5.1 y la fila se cierra con la referencia al dosier y a la especificación de producto.

El agua como coadyuvante de proceso

Aquí la decisión es menos automática. El agua no se declara como componente de la formulación pero toca el producto o el intermedio: agua de granulación eliminada después en el secado, agua para soluciones tampón, para la rehidratación de un intermedio, para transferencias. La formulación no la contiene, pero sus residuos no volátiles y sus endotoxinas permanecen.

El criterio operativo es el del residuo: se evalúa qué parte del agua sobrevive al proceso. Las endotoxinas no se eliminan con un secado; la carga microbiana puede reducirse en una etapa posterior, los productos del metabolismo microbiano no. Si aguas abajo no existe una etapa con capacidad de eliminación demostrada, la calidad debe tratarse como la del agua excipiente, y la fila debe indicar a qué etapa se atribuye la eliminación y sobre qué evidencia. De lo contrario, «luego ya se elimina» sigue siendo una afirmación sin respaldo.

El agua de limpieza

El agua de lavado no es homogénea: fases distintas del mismo ciclo toleran calidades distintas. El prelavado y los enjuagues intermedios eliminan residuos gruesos y detergente y no son el último contacto con la superficie: la calidad puede ser inferior, siempre que la transición a la calidad superior esté definida, justificada y verificable en el ciclo. También debe inventariarse el agua empleada para preparar soluciones detergentes y sanitizantes, que a menudo queda fuera de la matriz pese a estar en contacto directo con superficies de producto.

Enjuague final

El enjuague final es la única fase en la que el agua es lo último que toca la superficie antes de que esta toque el lote siguiente: cualquier cosa que deje — residuo no volátil, carga microbiana, endotoxinas — pasa a formar parte del perfil de contaminación de ese lote.

Hay que decirlo con claridad: las fuentes regulatorias citadas en este artículo no fijan la calidad de agua del enjuague final. El criterio que sigue es una good engineering practice ampliamente adoptada, que debe sostenerse con una evaluación de riesgos de la planta y no con una cita normativa: la calidad del agua de enjuague final debería ser al menos igual a la exigida para el agua en contacto con el producto fabricado en ese equipo. La justificación debe apoyarse en evidencia — muestras de enjuague de la validación de limpieza, datos de tendencia del loop, tiempos de espera entre fin de ciclo y uso, condiciones de almacenamiento del equipo limpio. Sin esos datos la elección sigue siendo una opinión, sea cual sea la calidad escogida.

Productos estériles y no estériles: qué cambia en la justificación

En los productos no estériles la cuestión dominante es la presencia de microorganismos objectionable, es decir, relevantes para esa vía de administración y para ese paciente: el recuento total es un indicador, la identificación es la información. En los productos estériles se añade un atributo sin equivalente: las endotoxinas bacterianas no se eliminan con la esterilización terminal ni con la filtración esterilizante y no son recuperables aguas abajo. Un sistema que esteriliza correctamente pero parte de agua con carga endotoxínica no controlada produce lotes estériles y no conformes.

Las GMP estadounidenses sitúan esta distinción en 21 CFR 211.113: la letra (a) exige procedimientos escritos para prevenir la contaminación por microorganismos objectionable en productos no estériles, y la letra (b) procedimientos para prevenir la contaminación microbiológica en productos estériles. No hay una cifra: hay la obligación de tener un procedimiento y de hacerlo eficaz. La cifra la escribe la planta.

Diferencias regionales: la divergencia está en dónde reside la regla

Una planta que suministra a ambos mercados no gestiona dos escalas de pureza distintas, sino dos arquitecturas regulatorias distintas. La tabla recoge únicamente las diferencias verificadas en las fuentes citadas.

Para los mercados que se remiten a la OMS, el documento aplicable es WHO TRS 1033, Anexo 3 (2021) Good manufacturing practices: water for pharmaceutical use, que sustituyó a TRS 970 Anexo 2 de 2011: si la planta participa en precalificación o suministra a mercados que lo adoptan, la columna «referencia» de la matriz debe contemplarlo explícitamente.

Construir la matriz uso → calidad → justificación → evidencia

La matriz es un documento controlado, no una hoja de cálculo de área: tiene un owner, una frecuencia de revisión, un vínculo con el control de cambios y una conciliación demostrable con el P&ID y con los registros maestros de lote.

Paso 1 — inventario

Se parte de la lista completa de puntos de uso, extraída del P&ID y conciliada con los registros de lote y con los procedimientos de limpieza. Es el paso que falla con más frecuencia, y siempre del mismo modo: faltan los puntos que no pertenecen a producción. Preparación de detergentes, lavado de componentes, lavado de material de vidrio de laboratorio, servicios auxiliares, puntos instalados para un producto descatalogado y nunca retirados. Un punto no inventariado es un punto no especificado y no muestreado.

Paso 2 — clasificación del papel

Cada entrada se clasifica como excipiente, coadyuvante de proceso, limpieza intermedia, enjuague final, uso analítico o servicio sin contacto. La clasificación debe motivarse en una línea de texto, no dejarse implícita en el nombre del punto.

Paso 3 — asignación de la calidad mínima

Para las entradas cubiertas por las secciones 5.1 o 5.2 la calidad se lee en la guía y se traslada con la cita precisa. Para las no cubiertas — típicamente limpieza, enjuague final y uso analítico — la calidad se determina mediante una evaluación de riesgos estructurada, coherente con el enfoque descrito en el artículo sobre quality risk management aplicado a los sistemas de agua.

Paso 4 — justificación y evidencia

Cada fila se cierra con las dos columnas inspeccionables: la justificación, con fuente y referencia precisa, y la evidencia documental que demuestra que esa calidad se entrega realmente en ese punto. La evidencia no es la especificación: es el informe de cualificación, el registro de monitorización, el dato de tendencia, el informe de validación de limpieza.

El esquema siguiente es el formato mínimo de una fila. Las columnas de calidad y justificación quedan por completar: su contenido depende de la lectura de la guía y de los datos de la planta, y ninguna tabla genérica puede sustituirlo.

Para las entradas que la guía no cubre hace falta un criterio explícito. La matriz siguiente enumera los criterios a evaluar; la columna de pesos está deliberadamente vacía, porque la ponderación depende de la cartera de productos, de la criticidad de los pacientes y de la arquitectura de la instalación, y debe ser asignada y aprobada por la planta.

Ejemplo de aplicación: Planta Delta

Planta Delta es una planta ficticia, empleada aquí como ejemplo. Fabrica una solución oral no estéril y un liofilizado parenteral, con un loop PW que sirve a toda la instalación y un loop WFI limitado al área estéril. La cuestión surge en el lavado de equipos: el enjuague final de los equipos del área estéril se alimenta del loop PW, por una decisión tomada en fase de proyecto y nunca formalizada.

El inventario saca a la luz tres puntos ausentes de toda lista: la preparación de la solución detergente, un punto residual de un producto descatalogado y el lavado del material de vidrio de laboratorio. Los dos primeros entran en la matriz, el tercero se clasifica como uso analítico con criterios propios, y el punto residual abre un control de cambios para su retirada física.

Para el agua excipiente la calidad se lee en la tabla de la sección 5.1: para el liofilizado según la vía parenteral, para la solución oral según la vía oral y el carácter no estéril del producto. Ambas filas se cierran sin discusión.

El enjuague final no está cubierto por la tabla. El equipo aplica la matriz de criterios, asigna los pesos según su cartera y comprueba el criterio decisivo: entre el residuo de enjuague y el liofilizado no existe ninguna etapa de eliminación de endotoxinas. La conclusión es alinear el enjuague final de los equipos dedicados al liofilizado con la calidad del agua excipiente, extendiendo el loop WFI al lavado de equipos como control de cambios con impacto de diseño y de cualificación.

Lo relevante no es la conclusión, que en otra planta podría ser distinta e igualmente defendible. Es que la justificación ahora existe, cita su fuente, se apoya en datos de validación de limpieza y de tendencia y es trazable hasta un control de cambios. Antes solo había una práctica.

Errores frecuentes

• Escribir «agua conforme a USP» como única especificación microbiológica: las monografías USP no contienen requisitos microbiológicos.
• Recoger 100 ufc/mL y 10 ufc/100 mL como «límites USP»: son niveles de acción de un capítulo informativo no vinculante, que el usuario debe traducir a especificaciones internas justificadas.
• Adoptar WFI en todas partes «por prudencia», sin evaluar las obligaciones de sistema y los costes permanentes que conlleva.
• Confundir el requisito compendial con el requisito GMP de control del sistema, y tratar la conformidad con la monografía como prueba de control de la instalación.
• No distinguir las etapas iniciales de síntesis, para las que la sección 5.2 admite calidades inferiores, de las etapas finales.
• Dejar fuera de la matriz el agua para preparar detergentes y sanitizantes y la de lavado de componentes.
• Asignar una calidad al enjuague final sin documentar ni el criterio ni la evidencia que lo sustenta.

Señales de alerta en inspección

• Documentos emitidos después del 1 de abril de 2019 que asignan «Highly Purified Water» a un punto de uso, sin nota de transición tras la supresión de la monografía 1927.
• Matriz uso → calidad ausente, o imposible de conciliar con el P&ID y con la lista de puntos de uso.
• Especificación que declara WFI en un punto servido por un loop cualificado para PW.
• Niveles de alerta y acción idénticos para todos los puntos de un loop, sin referencia a los datos de cualificación de esos puntos.
• Justificación apoyada en «práctica consolidada» o «estándar de empresa», sin referencia compendial ni regulatoria.
• Ausencia de vigilancia sobre las revisiones de monografía, con especificaciones que citan ediciones superadas.

Checklist operativa

• Lista completa de puntos de uso, conciliada con el P&ID, los registros maestros de lote y los procedimientos de limpieza.
• Para cada entrada: papel del agua, producto servido, carácter estéril o no estéril, vía de administración, etapa de proceso.
• Calidad mínima asignada con referencia precisa a la sección 5.1 o 5.2 de la guía EMA, o a una evaluación de riesgos aprobada.
• Identificación explícita de la etapa aguas abajo a la que se atribuye la eliminación de la contribución del agua, o de su ausencia.
• Especificaciones internas microbiológicas y de endotoxinas aprobadas, distintas de los atributos compendiales y con derivación documentada.
• Evidencia documental vinculada a cada fila: cualificación, monitorización, tendencia, validación de limpieza.
• Owner de la matriz, frecuencia de revisión y vínculo con el control de cambios definidos.
• Vigilancia regulatoria sobre las revisiones de monografía y de guía, con evaluación de impacto documentada.

Si trabajas en estos temas, The Pragmatic GMP reúne análisis técnicos y actualizaciones regulatorias sobre instalaciones farmacéuticas, con el mismo enfoque de este artículo.

Ideas clave

• Las monografías definen qué es un agua, no dónde debe usarse. La correspondencia uso → calidad está en la guía EMA/CHMP/CVMP/QWP/496873/2018 en Europa y en ningún texto vinculante en Estados Unidos, donde recae por completo en el usuario.
• El uso previsto es el criterio primario: esterilidad del producto, vía de administración, etapa de proceso. La instalación disponible no es un criterio.
• Requisito compendial y requisito GMP de control del sistema son cosas distintas: la conformidad con la monografía no demuestra el control de la instalación, y elegir WFI importa obligaciones de sistema permanentes.
• Los niveles de 100 ufc/mL y 10 ufc/100 mL del capítulo USP <1231> son informativos y no vinculantes: deben traducirse a especificaciones internas justificadas con los datos de la propia instalación.
• El enjuague final debe decidirse con un criterio explícito y sostenido por evidencia: ninguna fuente regulatoria citada aquí fija su calidad.
• La matriz uso → calidad → justificación → evidencia es un documento controlado con owner, revisión periódica y control de cambios, no un anexo estático.

Referencias regulatorias y técnicas

• EMA/CHMP/CVMP/QWP/496873/2018 Guideline on the quality of water for pharmaceutical use, en vigor desde el 1 de febrero de 2021, secciones 4.2, 5.1 y 5.2 — ema.europa.eu
• EudraLex Volumen 4, Anexo 1, en vigor desde el 25 de agosto de 2023, puntos 2.5(v), 6.10 y 6.15 — health.ec.europa.eu
• Ph. Eur. 12.ª Ed., Issue 12.3 aplicable desde el 1 de julio de 2026: monografías 0008 Water, purified, 0169 Water for injections, 2249 Water for preparation of extracts; monografía 1927 Water, highly purified suprimida con efecto 1 de abril de 2019; capítulos generales 2.2.38 y 2.2.44
• USP: monografías Purified Water y Water for Injection; capítulos <643>, <645> y <1231> Water for Pharmaceutical Purposes (informativo, oficial desde el 1 de diciembre de 2021)
• 21 CFR 210.3(b)(3) definición de component; 21 CFR 211.48 Plumbing; 21 CFR 211.113 — ecfr.gov
• WHO TRS 1033, Anexo 3 (2021) Good manufacturing practices: water for pharmaceutical use — who.int
• ICH Q9(R1) Quality Risk Management — ich.org

Este artículo forma parte del cluster Pharmaceutical Water & WFI Systems, que cubre diseño, generación, distribución, monitorización y cualificación de los sistemas de agua farmacéutica.