PIC/S GMP Guide Part 2 est la section du PIC/S Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products (PE 009) consacrée aux principes actifs pharmaceutiques : elle définit les exigences BPF (bonnes pratiques de fabrication) pour la production des API (substances actives) utilisées comme matières premières des médicaments. Le texte reprend la ligne directrice ICH Q7 et constitue, pour les autorités membres du PIC/S, la référence d'inspection des fabricants de substances actives. Dans cet article, nous voyons ce qu'est la Part II, comment elle est structurée, à partir de quel point du procédé elle s'applique et quels points les inspecteurs vérifient le plus souvent.
Qu'est-ce que la PIC/S GMP Guide Part 2 et à qui s'applique-t-elle
Le PIC/S GMP Guide (document PE 009) est organisé en trois blocs : la Part I, consacrée aux médicaments (produit fini), la Part II, consacrée aux API, et les Annexes thématiques. La version actuellement en vigueur est la PE 009-18, applicable depuis le 24 septembre 2026 : la révision a porté sur l'Annex 19 (Reference and Retention Samples), tandis que la Part II n'a pas été modifiée.
La Part II dérive de la ligne directrice ICH Q7 « Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients », adoptée par l'ICH en novembre 2000 et transposée de manière substantiellement identique par le PIC/S comme par l'Union européenne (EudraLex Volume 4, Part II — Partie II des BPF). Cet alignement est un avantage concret : un site API conforme à la Part II travaille, de fait, selon le même texte que celui cité par les autorités PIC/S (dont l'ANSM, Swissmedic, la TGA et la FDA) et par les BPF de l'UE.
Elle s'applique à la fabrication des API à usage humain obtenus par synthèse chimique, extraction, fermentation classique, culture cellulaire et récupération à partir de sources naturelles, y compris les sites de reconditionnement et de réétiquetage, les brokers et les traders. Restent hors champ, par disposition expresse de l'ICH Q7, les vaccins, les cellules entières, le sang total et le plasma avec leurs dérivés, ainsi que les API de thérapie génique ; pour les API stériles, les étapes de stérilisation et de traitement aseptique ne sont pas couvertes par la Part II et relèvent des exigences applicables aux médicaments (Part I et Annexe 1).
Où commencent les BPF : l'API Starting Material
Le concept opérationnel le plus important de la Part II est que les BPF ne s'appliquent pas dès le début de la synthèse, mais à partir du point d'introduction de l'API Starting Material dans le procédé. La définition du starting material doit être proposée par le fabricant et justifiée scientifiquement : à partir de ce point, les exigences croissent progressivement le long du procédé, jusqu'à la rigueur maximale dans les étapes finales de purification, d'isolement et de conditionnement.
L'ICH Q7 contient elle-même un tableau d'applicabilité qui, pour chaque type de fabrication (synthèse chimique, extraction, biotechnologie, fermentation classique), indique à partir de quelle étape le texte devient contraignant. En audit, la justification du starting material et la cohérence entre le dossier d'enregistrement et la réalité du site figurent parmi les premiers points vérifiés.
Des sujets comme celui-ci — BPF des API, inspections PIC/S, actualités réglementaires — sont le quotidien de The Pragmatic GMP, notre newsletter hebdomadaire gratuite : un e-mail pratique, sans fioritures, pour celles et ceux qui travaillent en AQ, CQ et production. Inscrivez-vous ici.
La structure de la Part II : 20 chapitres
La Part II est organisée en 20 chapitres couvrant tout le cycle de vie de l'API. Le tableau résume les principaux blocs et leur focus opérationnel.
| Chapitres | Thème | Focus opérationnel |
|---|---|---|
| 1–3 | Introduction, Quality Management, Personnel | Champ d'application, unité qualité indépendante de la production, formation et hygiène |
| 4–5 | Bâtiments, installations et équipements | Ségrégation, utilités, nettoyage, étalonnage et systèmes informatisés |
| 6–7 | Documentation et gestion des matières | Dossiers de lot, spécifications, échantillonnage et libération des matières |
| 8–10 | Production, conditionnement, stockage et distribution | Contrôles en cours de fabrication, rendements attendus, étiquetage, retours et expéditions |
| 11–12 | Contrôles de laboratoire et validation | Spécifications de l'API, stabilité, retest date, validation des procédés, du nettoyage et des méthodes |
| 13–16 | Maîtrise des changements, rejets et réutilisation, réclamations et rappels, activités sous-traitées | Évaluation des changements, reprocessing vs reworking, récupération des solvants, quality agreements |
| 17–19 | Agents, brokers et distributeurs ; culture cellulaire/fermentation ; API pour essais cliniques | Traçabilité de la chaîne d'approvisionnement, exigences biotech, BPF proportionnées pour les IMP |
| 20 | Glossaire | Définitions contraignantes (starting material, intermédiaire, eaux mères, etc.) |
Deux chapitres méritent une attention particulière. Le chapitre 14 régit la différence entre reprocessing (répétition d'une étape prévue par le procédé) et reworking (traitement par des étapes différentes, qui exige investigation, évaluation et, en règle générale, des données supplémentaires) : les confondre est une erreur classique. Le chapitre 17 étend des obligations BPF à ceux qui ne fabriquent pas mais négocient, reconditionnent ou réétiquettent des API : même un trader doit garantir une traçabilité complète jusqu'au fabricant d'origine.
Part I vs Part II : ce qui change vraiment
Par rapport à la Part I, la Part II reflète la nature chimique et souvent polyvalente des ateliers API. Les différences pratiques les plus notables : l'acceptabilité de standards de nettoyage et de classification environnementale proportionnés à l'étape du procédé (les exigences croissent vers les étapes finales) ; l'utilisation de la retest date comme alternative à la date de péremption pour de nombreux API ; la centralité de la définition du starting material, qui n'existe pas dans la Part I ; et la gestion des eaux mères, de la récupération des solvants et du reprocessing, typiques de la synthèse chimique. Les piliers de système restent identiques : unité qualité indépendante, maîtrise des changements, gestion des déviations, validation et intégrité des données.
Pour les fabricants européens, le cadre est renforcé par le fait qu'utiliser des substances actives fabriquées selon les BPF est une obligation légale pour le titulaire de l'autorisation de fabrication du médicament : la qualification des fournisseurs d'API et les audits sur leurs sites se conduisent, en pratique, précisément sur la base de la Part II.
Les points les plus vérifiés en inspection
- Justification de l'API Starting Material et cohérence avec le dossier d'enregistrement.
- Indépendance et responsabilités de l'unité qualité : libération des lots, approbation des spécifications, procédures et changements.
- Gestion du reprocessing, du reworking et de la récupération des solvants, avec rationnels et données à l'appui.
- Contrôles de laboratoire : gestion des OOS, stabilité on-going, attribution de la retest date.
- Traçabilité de la chaîne d'approvisionnement pour brokers, traders et reconditionneurs (chapitre 17).
- Validation des procédés et du nettoyage dans les ateliers multiproduits, avec des limites de contamination croisée défendables.
Recommandation GuideGxP
Traitez la Part II comme un texte à cartographier, pas seulement à citer : construisez une matrice croisant les 20 chapitres avec vos procédures et les preuves disponibles (dossiers de lot, journal de maîtrise des changements, rapports de validation), et utilisez-la aussi bien pour les auto-inspections que pour préparer les audits de vos fournisseurs d'API. Consacrez un rationnel écrit à la définition du starting material et réexaminez-le à chaque changement de procédé ou de fournisseur : c'est le point où une inspection PIC/S peut remettre en cause tout le périmètre BPF du site. Et rappelez-vous que l'ICH Q7 ne vit pas seule : elle dialogue avec l'ICH Q9 (gestion des risques), Q10 (système qualité) et Q11 (développement et définition du starting material).
Pour maîtriser toute la série ICH Q — y compris la Q7 et ses liens avec Q8–Q12 et le nouveau Q1 — notre guide opérationnel Quality Guidelines ICH Q : ce qui est réellement applicable et la readiness au nouveau Q1 indique, phrase par phrase, où le texte ICH a force contraignante et comment le démontrer en audit.
