FAT, SAT, IQ, OQ und PQ von Pharmawasser- und WFI-Systemen

Das PQ-Protokoll ist abgeschlossen, alle Ergebnisse sind konform, der Bericht ist unterschrieben. Im Audit ist das nicht die Frage. Die Frage lautet, warum die PQ genau an diesem Tag endete. Lautet die Antwort, der Plan habe drei Phasen vorgesehen und die dritte sei abgeschlossen, verschlechtert sich das Gespräch rasch. Kein geltender Text schreibt drei Phasen vor, und damit erweist sich die Dauer der Qualifizierung als Ergebnis des Projektterminplans, nicht einer technischen Begründung.

An dieser Stelle trennt sich die Qualifizierung eines Wassersystems von der fast aller anderen Utilities. Eine Druckluftanlage verhält sich morgen wie heute; ein Wassersystem hat eine biologische Komponente, die sich über die Zeit zeigt und von Betriebstemperatur, Speisewasser und Jahreszeit abhängt. Annex 1 sagt es in Ziffer 6.8: Wassersysteme sind für die physikalische, chemische und mikrobiologische Kontrolle zu qualifizieren und zu validieren, unter Berücksichtigung der jahreszeitlichen Schwankung. Eine Qualifizierung, die in wenigen Winterwochen abgeschlossen wird, mit Alert Levels aus eben diesen Wochen, hat die Frage von Annex 1 nicht beantwortet.

Das zweite Problem liegt weiter vorn: Der Aufwand fließt in die Ausführung von Tests, nicht in die Entscheidung, welche Tests nötig sind und warum. Das Ergebnis ist ein Paket, in dem dieselbe Prüfung in FAT, IQ und OQ auftaucht, während eine kritische Anforderung nirgends erscheint. Das Folgende behandelt die gesamte Kette aus Sicht der Entscheidungen, die zu treffen und zu dokumentieren sind.

Was die Qualifizierung eines Wassersystems zeigen muss

Annex 1 beschreibt die Kette in Ziffer 6.7 in einem Satz: Die Wasseraufbereitungs- und Verteilanlage ist so zu planen, zu bauen, zu installieren, in Betrieb zu nehmen (Commissioning), zu qualifizieren, zu überwachen und instand zu halten, dass mikrobiologische Kontamination verhindert wird. Es ist die einzige Ziffer, die das Commissioning neben der Qualifizierung nennt: Commissioning geht der «eigentlichen» Phase nicht voraus, es ist ein Glied derselben Kette, und sein Ergebnis bestimmt, was die Qualifizierung zeigen kann.

Am Ende muss der Standort vier Dinge vorlegen können: dass das Installierte dem genehmigten Design entspricht und das Design definierten Nutzungsanforderungen genügt; dass das System auch unter ungünstigen Bedingungen und nicht nur im Nennpunkt funktioniert; dass es über die Zeit reproduzierbar konformes Wasser erzeugt, mit ausreichenden Daten für die von Ziffer 6.13 geforderten Alert Levels; und dass eine lesbare Rückverfolgbarkeit zwischen dem Geforderten und dem Geprüften besteht. Die Systemgrenze ist vorab zu erklären: Das System beginnt nicht am Skid, sondern am Übergabepunkt des Speisewassers, denn Ziffer 6.10 verlangt, dass WFI aus Wasser erzeugt wird, das in der Qualifizierung definierten Spezifikationen entspricht.

Der anwendbare regulatorische Rahmen

Der EU-Rahmen ist Annex 15 zu EudraLex Volume 4, Revision 2015, in Kraft seit dem 1. Oktober 2015: Er gliedert die Qualifizierung in Phasen (DQ, IQ, OQ, PQ), erkennt an, dass ein Teil der Prüfungen in FAT und SAT vorgezogen werden kann, und setzt das Prinzip, das alles Weitere trägt — Akzeptanzkriterien, die vor der Ausführung genehmigt sind, und Abweichungen, die vor dem Abschluss einer Phase behandelt und gelöst werden. Wasserspezifische Anforderungen enthält er nicht: Die stehen in Annex 1.

Die Wasserziffern von Annex 1 (C(2022) 5938 final, in Kraft seit 25. August 2023) übersetzen diesen Rahmen in prüfbare Gegenstände. Ziffer 6.9 fordert turbulente Strömung und einen in der Qualifizierung festgelegten und routinemäßig überwachten Volumenstrom: Daraus entstehen unmittelbar ein OQ-Test und ein Überwachungsparameter. Ziffer 6.13 fordert Alert Levels auf Basis der Daten der Erstqualifizierung, periodisch überprüft — Alert Levels sind also ein Ergebnis der PQ und kein Akzeptanzkriterium für sie. Ziffer 6.15 fordert für WFI-Systeme eine kontinuierliche Überwachung, etwa TOC und Leitfähigkeit.

Die EMA-Leitlinie EMA/CHMP/CVMP/QWP/496873/2018, in Kraft seit 1. Februar 2021, stellt fest, dass Validierung und Qualifizierung von Aufbereitungs-, Lager- und Verteilsystemen für die GMP grundlegend und integraler Bestandteil der GMP-Inspektion sind, legt aber weder Protokolldetails noch Akzeptanzkriterien fest. Das EMA-Q&A EMA/INS/GMP/443117/2017 zur WFI-Erzeugung mit nicht-destillativen Verfahren, in Kraft seit 1. August 2017, ist das einzige Dokument des Pakets mit zeitlichen Angaben — und nur in seinem eigenen Anwendungsbereich: Es erwartet erweitertes Testing mit täglicher Prüfung aller kritischen Punkte in der Anfangsphase und Daten über etwa ein Jahr, um die jahreszeitliche Schwankung zu erfassen.

Hinweis — Concept Paper zur Revision von Annex 15

Am 9. Februar 2026 wurde ein Concept Paper zur EU-PIC/S-Revision von Annex 15 veröffentlicht, mit Corrigendum vom 16. Juli 2026 und einer am 9. April 2026 geschlossenen Konsultation. Zum Zeitpunkt dieses Artikels ist Annex 15 nicht revidiert worden: Anwendbar bleibt die Revision 2015. Ein Concept Paper ist keine Anforderung und begründet keine Pflichten: Es gehört in die Regulatory Intelligence, nicht in ein Protokoll, und es rechtfertigt keine Qualifizierungsentscheidung.

Die CQV-Strategie wird vor den Protokollen entschieden

Die Entscheidung, die Kosten und Verteidigungsfähigkeit des gesamten Pakets bestimmt, fällt am Anfang: wenn festgelegt wird, wie viel Prüfung jedes Element erhält und welche Engineering-Evidenz anerkannt werden soll. Das ist eine Risiko-, keine Budgetentscheidung, und sie gehört in einen vor der Ausführung genehmigten CQV-Plan. Die Methode ist die von ASTM E2500-25 (genehmigt am 1. April 2025), die den Umfang der Verifizierung an die Auswirkung auf die Produktqualität koppelt und Engineering-Tätigkeiten als Verifizierung zulässt, wenn sie unter beherrschten Bedingungen ausgeführt werden — mit ICH Q9(R1) (Step 4, 18. Januar 2023) als zugrunde liegender Risk-Management-Referenz und dem ISPE Good Practice Guide Approaches to C&Q of Pharmaceutical Water and Steam Systems als Branchenleitfaden, der nicht normativ ist.

Die Wiederverwendung von Commissioning- und FAT-Tätigkeiten ist jedoch nicht kostenlos. Damit eine Evidenz als Verifizierung gilt, braucht es vorab genehmigte Akzeptanzkriterien und Verfahren, kompetente und identifizierbare Ausführende, kalibrierte Instrumentierung, integre und wiederauffindbare Daten sowie die abschließende Genehmigung durch die Qualitätseinheit. Fehlt auch nur eines dieser Elemente, bleibt die Tätigkeit gute Ingenieurpraxis und muss im GMP-Paket wiederholt werden: Wiederverwendung zahlt man im Voraus, in der Vorbereitung.

Die Gewichtungsspalte ist bewusst leer: Die Gewichtung hängt vom Kontext des Standorts und vom Verwendungszweck des Wassers ab und ist intern zuzuweisen und zu begründen, bevor die Matrix angewendet wird. Die Methode behandelt der Artikel zum Quality Risk Management von Wassersystemen.

DQ: prüfen, ob das Design die URS erfüllt

Die DQ ist eine dokumentarische Prüfung ohne Hardwarebedarf — und wird deshalb so lange verschoben, bis sie nutzlos ist: nach dem Bau unterschrieben prüft sie nichts, weil Designabweichungen dann nicht mehr zu vertretbaren Kosten korrigierbar sind. Sie muss vor der Fertigungsfreigabe abgeschlossen sein und ein anforderungsweise nachvollziehbares Ergebnis liefern. Ist die URS generisch, ist die DQ nicht durchführbar, und das Problem taucht flussabwärts als im Protokoll erfundene Akzeptanzkriterien wieder auf: Der Aufbau prüfbarer Anforderungen wird im Artikel zur URS für Pharmawasser- und WFI-Systeme behandelt.

FAT, Commissioning und SAT

Der FAT hat einen strukturellen Vorteil — eine Korrektur in der Werkstatt kostet einen Bruchteil einer Korrektur vor Ort — aber man muss wissen, was der FAT nicht zeigen kann. Das Speisewasser ist das des Lieferanten: Die beobachtete Abtrennleistung ist nicht übertragbar und taugt nicht als Leistungsnachweis; es fehlen die Schleife, die Standort-Utilities und das reale Verbrauchsprofil. Gut prüft der FAT die Lieferkonformität und die inhärente Funktionalität: Werkstoffe und Zeugnisse, Schweißdokumentation, Instrumentierung und Kalibrierungen, Steuerlogik und Sequenzen, Zugriffsverwaltung, Alarme auf Skid-Ebene, Verhalten bei simulierten Störungen. Er endet mit einer nach Auswirkung klassifizierten Punch List und mit der expliziten Liste der auf SAT oder OQ verschobenen Prüfungen.

Zwischen Anlieferung der Komponenten und formaler Qualifizierung liegt die Phase, die entscheidet, ob das System qualifizierbar sein wird: Erstspülung und Entfernung von Baurückständen, Dichtheits- und Druckprüfungen, Inspektion und Dokumentation der Schweißnähte, Prüfung von Gefälle und Entleerbarkeit, Reinigung und Passivierung der Innenoberfläche, Kalibrierung, Tuning der Regelkreise, erste Sanitisierung. Für Reinigung, Beizen und Passivierung von Edelstahl sind ASTM A380/A380M-25 und ASTM A967/A967M-25 die Referenzen; für Maße, Verbindungen, Werkstoffe und Oberflächen ist die vertragliche Referenz ASME BPE, dessen anwendbare Ausgabe im Vertrag festzulegen ist. Diese Phase zusammenzudrücken, um Verzögerungen aufzuholen, bedeutet, in der PQ wochenlang erratische mikrobiologische Ergebnisse zu untersuchen, die eine unzureichend passivierte Schleife erzeugt; sie gut, aber ohne genehmigtes Protokoll und identifizierte Ausführende durchzuführen, bedeutet, sie nicht wiederverwenden zu können. Der SAT deckt anschließend ab, was der FAT nicht abdecken konnte: reale Utilities, Schnittstellen zum Bestand, Kommunikation mit der Leittechnik.

IQ und OQ: Konformität des Installierten und Funktion an den Grenzen

Die IQ beantwortet eine einzige Frage: Das Installierte entspricht dem genehmigten Design und ist dokumentiert. Sie ist keine Vorhandensein-Checkliste, sondern eine Konformitätsprüfung, und jeder Eintrag muss das Designdokument nennen, gegen das geprüft wird. Die Elemente, die bei Wassersystemen in der Inspektion den Unterschied machen, wiederholen sich: As-built-P&ID in Übereinstimmung mit dem Installierten; Zeugnisse der produktberührten Werkstoffe mit Chargenrückverfolgbarkeit; Schweißdokumentation einschließlich endoskopischer Prüfungen, wo vorgesehen; Aufzeichnung der Oberflächengüten; Prüfung von Gefälle und Freiheit von Dead Legs gemäß Ziffer 6.7; Instrumente mit rückführbaren Kalibrierungen; Belüftungsfilter des Tanks, für die Ziffer 6.11 einen Integrity Test vor der Installation und nach dem Gebrauch sowie die Vermeidung von Kondensation verlangt; Softwareversion und -konfiguration.

Die OQ prüft die Funktion im definierten Betriebsbereich und vor allem an dessen Grenzen: Bei mittlerer Last verhält sich ein System fast bauartbedingt gut; die Probleme treten bei maximalem gleichzeitigem Verbrauch auf, bei der Rückkehr aus einem Stillstand, während der Sanitisierung oder wenn eine Entnahmestelle geöffnet wird, während die Schleife im Übergang ist. Nicht fehlen dürfen Volumenstrom und Strömungsregime in allen Strängen mit Nachweis der in der Qualifizierung festgelegten Bedingungen gemäß Ziffer 6.9; Temperaturverteilung in Schleife und Tank bei heißen Systemen; Sollwerthaltung bei veränderlichem Verbrauch; ungünstige Verbrauchsszenarien und Wiederanlaufsequenz; kontinuierliche Überwachung und Umleitlogik, sofern vorhanden. Für TOC und Leitfähigkeit bleiben USP <643> und USP <645> die maßgeblichen Dokumente: Kapitel <643> definiert ein Target Limit Response von 500 µg Kohlenstoff pro Liter und erklärt ausdrücklich, nichts darüber zu sagen, wie häufig der System Suitability Test durchzuführen ist — das bleibt der Risikobewertung des Anwenders überlassen.

Alarme, Verriegelungen und Fehlermodi

Der Alarmtest wird oft auf eine Liste per Software erzwungener Schwellen reduziert. Ein belastbarer Test prüft je relevantem Alarm vier Dinge: dass er bei der realen Bedingung auslöst und nicht nur bei Forcierung; dass er dort gemeldet wird, wo ihn jemand in der Schicht sieht, in der er auftritt; dass die zugehörige automatische Aktion tatsächlich erfolgt; und dass das Ereignis zuordenbar und unveränderbar aufgezeichnet bleibt.

Zu den zu erprobenden — nicht nur zu beschreibenden — Fehlermodi gehören Ausfall der Stromversorgung mit Wiederanlaufsequenz, Ausfall der Druckluft an den Ventilen, Pumpenausfall mit Umschaltung auf die Reserve, Kommunikationsverlust zwischen SPS und Leitsystem, Sensor außerhalb des Messbereichs und Fehlschlag eines Sanitisierungszyklus. Für jeden sind der sichere Zustand und vor allem die Bedingungen für die Wiederinbetriebnahme zu definieren: Was verlangt der Standort nach einem längeren Stillstand, bevor das Wasser wieder genutzt wird — Spülung, Sanitisierung, Probenahme oder eine Kombination. Diese Bedingungen werden in der Qualifizierung festgelegt, nicht improvisiert. Konfiguration, Audit Trail und Datenintegrität behandelt der Artikel zu Automatisierung, SCADA und Datenintegrität.

PQ: wo die meisten Protokolle danebenliegen

Die PQ muss zeigen, was die vorherigen Phasen nicht zeigen können: dass das System reproduzierbar über die Zeit konformes Wasser erzeugt, unter realen Betriebsbedingungen, und dass die beobachtete Variabilität verstanden und beherrscht ist. Daraus folgt strukturell: Da die Alert Levels der Ziffer 6.13 aus den Daten der Erstqualifizierung abgeleitet werden, können sie keine Akzeptanzkriterien der PQ sein.

Phasen, Dauer und Probenzahlen: Praxis oder Anforderung

Die Aufteilung der PQ in aufeinanderfolgende Phasen, mit intensiver Anfangsbeprobung und anschließender Reduzierung, ist verbreitete und sinnvolle Industriepraxis, keine regulatorische Anforderung: Kein geltender Text schreibt Phasenzahl, Dauer, Probenzahl oder Beprobungsfrequenz vor. Wer «Phase 1, Phase 2, Phase 3» schreibt, wendet eine Branchenkonvention an und muss dies als solche erklären und ihre Parameter begründen.

Diese Parameter hängen ab von der Erzeugungstechnologie, denn eine Membrankette und ein Destillationssystem haben unterschiedliche mikrobiologische Risikoprofile; von der Betriebstemperatur der Schleife — heiß, Umgebungstemperatur oder ozonisiert; von Variabilität und Herkunft des Speisewassers; von der Amplitude der jahreszeitlichen Schwankung am Standort; vom Verwendungszweck des Wassers und der geforderten Qualität; vom Vorwissen, also von gleichwertigen, am selben Standort bereits qualifizierten Systemen mit verfügbarer Historie; und von den Zeiten der mikrobiologischen Methoden, die die Latenz zwischen Probenahme und Entscheidung bestimmen.

Die einzigen zitierfähigen Zeitangaben sind die des EMA-Q&A EMA/INS/GMP/443117/2017, und sie sind mit ihrem Anwendungsbereich zu zitieren: Sie betreffen WFI aus nicht-destillativen Verfahren, wofür das Dokument erweitertes Testing, tägliche Prüfung aller kritischen Punkte in der Anfangsphase und Daten über etwa ein Jahr zur jahreszeitlichen Schwankung erwartet. Das ist keine allgemeine Regel für jedes Wassersystem und rechtfertigt nicht, «ein Jahr» ohne weitere Begründung in ein PW-Protokoll zu schreiben. In allen anderen Fällen ist die Dauer zu konstruieren: im Protokoll erklärt, anhand der genannten Faktoren begründet und an explizite Kriterien für den Phasenübergang gekoppelt.

Prüfung der Wasserqualität während der PQ

Der Analysenplan hat drei zu trennende Bestandteile. Die Arzneibuchattribute — Leitfähigkeit und TOC für PW und WFI, Endotoxine für WFI — haben Kriterien aus der anwendbaren Monographie: Sie werden zitiert, nicht erfunden. Die mikrobiologische Kontrolle hat keine Arzneibuchgrenzwerte: Die USP erklärt ausdrücklich, dass wegen der vielfältigen Verwendungen dieser Wässer mikrobiologische Anforderungen nicht in diesen Monographien enthalten sind. Das informative Kapitel USP <1231> nennt nicht verbindliche Action Levels — 100 KBE/mL für Purified Water und 10 KBE/100 mL für Water for Injection, oberhalb derer das Wasser für die Nutzung ungeeignet ist und eine Untersuchung ausgelöst wird — und hält fest, dass Anwender interne Spezifikationen oder Eignungsniveaus festlegen. Der dritte Bestandteil ist das Speisewasser, das während der gesamten PQ parallel zu beproben ist: Ohne diese Daten ist die stromabwärts beobachtete Variabilität nicht interpretierbar und die von Ziffer 6.10 geforderte Spezifikation bleibt ungeprüft.

Probenahmestellen und -technik bestimmen die Bedeutung des Messwerts stärker als die Frequenz; sie werden im Artikel zu Probenahmeplänen und Probenahmestellen behandelt: Die in der PQ verwendete Technik wird zur Referenz des späteren Trendings und muss deshalb eingefroren und mit derselben Präzision wie die Akzeptanzkriterien beschrieben werden.

Verifizierung der Sanitisierung

Ziffer 6.12 verlangt, dass Sterilisation, Desinfektion oder Regeneration nach einem vorgegebenen Zeitplan und als Korrekturmaßnahme nach Ergebnissen außerhalb der Grenzwerte erfolgen. Die Qualifizierung muss daher zwei verschiedene Dinge zeigen: dass der Zyklus die Prozessbedingungen an jedem Punkt des Systems einschließlich der ungünstigen Positionen erreicht — eine OQ-Prüfung; und dass das gewählte Intervall tragfähig ist, die mikrobiologische Qualität also nicht vor dem nächsten Zyklus abfällt — nachweisbar nur mit PQ-Daten. WHO TRS 1025, Annex 3 verlangt validierte thermische und/oder chemische Sanitisierung in festgelegten Intervallen, die dem Hersteller überlassen bleiben, und das EMA-Q&A nennt thermische Behandlung oberhalb von 75 °C, überlässt die Kontaktzeiten aber der Validierung des Herstellers: Keines von beiden veröffentlicht ein universelles Intervall. Das Thema behandelt der Artikel zur Qualifizierung von Sanitisierungszyklen.

Rückverfolgbarkeit Anforderung-Test und Abweichungen

Die Traceability-Matrix ist das einzige Dokument, mit dem sich in der Inspektion antworten lässt, ohne das gesamte Paket durchzublättern. Sie verknüpft je Anforderung Kritikalität und die zugrunde liegende Risikobewertung, die Designlösung, die Prüfphase, den konkreten Testverweis, das Ergebnis und die zugehörigen Abweichungen. Zwei Kontrollen machen sie nützlich statt dekorativ: die Suche nach verwaisten Anforderungen, kritischen Anforderungen ohne Prüfung, und die nach verwaisten Tests, Prüfungen ohne zugehörige Anforderung, die auf aus einem früheren Projekt kopierte Protokolle hindeuten. Eine am Ende für den Bericht rekonstruierte Matrix dokumentiert, was getan wurde, nicht, was nötig war.

Eine Abweichung ist nach ihrer Auswirkung auf die Wasserqualität und die Gültigkeit der Phase zu klassifizieren, nicht nach Bequemlichkeit des Abschlusses: Entwertet das Ergebnis bereits durchgeführte Tests; liegt die Ursache im System, in der Analysenmethode, in der Probenahme oder in der Ausführung; welche Tests sind ab welchem Punkt zu wiederholen. Die schwerwiegendste Red Flag ist die nachträgliche Revision des Akzeptanzkriteriums: Ein Kriterium, das nach Kenntnis des Ergebnisses geändert wird, ist kein Kriterium mehr. Zu mikrobiologischen Grenzwerten ist das EMA-Q&A eindeutig: Sie anzuheben ist keine gute Praxis und kann ein versagendes System verdecken. Wiederholte, einzeln geringfügige Abweichungen sind kumulativ zu bewerten, denn eine Reihe gleichgerichteter Abweichungen ist eine Aussage über das System.

Freigabe des Systems zur Nutzung

Die Freigabe ist eine Entscheidung der Qualitätseinheit und verlangt eine abgeschlossene Liste von Bedingungen: vollständige Rückverfolgbarkeit ohne verwaiste Anforderungen, geschlossene oder mit bewerteter Auswirkung akzeptierte Abweichungen, aus Qualifizierungsdaten gemäß Ziffer 6.13 abgeleitete und im Überwachungssystem hinterlegte Alert Levels, genehmigter Routine-Probenahmeplan, geltende Sanitisierungs- und Instandhaltungsverfahren, geschultes Personal sowie aktives Change Control und geplante periodische Requalifizierung.

Es bleibt die heikelste Entscheidung: ob das Wasser genutzt wird, bevor die Datenerhebung über den Jahreszyklus abgeschlossen ist. Das ist legitim, aber nicht automatisch: Die Entscheidung ist ausdrücklich zu treffen, von der Qualitätseinheit zu genehmigen und mit einer Begründung zu dokumentieren, die festhält, welche Daten vorliegen, welche zusätzlichen Kontrollen aktiv bleiben, welche Kriterien die Nutzung aussetzen und wann die Alert Levels anhand des vollständigen Datensatzes überprüft werden. Nicht verteidigungsfähig ist die faktische Nutzung, begonnen ohne formale Entscheidung, weil die Produktion starten musste. Die Entwicklung des Systems nach der Freigabe behandelt der Artikel zu periodischer Überprüfung und Retrofit.

Anwendungsbeispiel: Standort Delta

Standort Delta ist ein fiktiver Standort und dient nur als Beispiel. Delta installiert ein membranbasiertes WFI-System mit heißer Schleife, gespeist aus Trinkwasser des öffentlichen Netzes überwiegend oberflächlicher Herkunft; die mechanische Fertigstellung ist für den Herbst geplant, und die Produktion verlangt die Freigabe zum Beginn des Folgejahres.

Im CQV-Plan dokumentiert Delta drei Entscheidungen. Die Speisewasserspezifikation wird, wie Ziffer 6.10 verlangt, in der Qualifizierung definiert, mit paralleler Beprobung über die gesamte PQ. Spülung, Passivierung und Dichtheitsprüfungen werden unter genehmigtem Protokoll mit vordefinierten Kriterien und identifizierten Ausführenden durchgeführt, damit sie als Verifizierung anerkannt werden können. Das PQ-Protokoll erklärt, dass die Gliederung in Phasen eine Branchenkonvention und keine Anforderung ist, und begründet die Dauer mit der Membrantechnologie, der oberflächlichen Herkunft des Wassers, dem Fehlen gleichwertiger, am Standort bereits qualifizierter Systeme und dem Anwendungsbereich des EMA-Q&A zu nicht destilliertem WFI, der Deltas Fall ist. Da der Jahreszyklus nach dem von der Produktion geforderten Termin endet, formalisiert Delta die vorzeitige Freigabe mit einer von der Qualitätseinheit genehmigten Begründung: Beprobung der Anfangsphase an allen kritischen Punkten bis zum Abschluss des Datensatzes beibehalten, Kriterien zur Aussetzung der Nutzung festgelegt, Neuberechnung der Alert Levels unter Change Control geplant.

Häufige Fehler und Red Flags

• PQ-Dauer, Phasenzahl, Probenzahl und Frequenz als Branchenstandard dargestellt, ohne Begründung und ohne Bezug zu Technologie und Speisewasser.
• Alert Levels als Akzeptanzkriterien der PQ verwendet, obwohl Ziffer 6.13 sie als aus Qualifizierungsdaten abgeleitet definiert.
• Speisewasserspezifikation weder definiert noch geprüft, entgegen der ausdrücklichen Anforderung der Ziffer 6.10 für WFI.
• Mikrobiologische Kriterien aus USP <1231> übernommen und als verbindliche Arzneibuchgrenzwerte dargestellt, ohne zu sagen, dass das Kapitel informativ und die Werte nicht verbindlich sind.
• Commissioning-Evidenz in der Qualifizierung wiederverwendet ohne genehmigtes Protokoll, vordefinierte Kriterien, identifizierte Ausführende und kalibrierte Instrumentierung.
• Alarme nur durch Software-Forcierung geprüft; keine Erprobung der Fehlermodi und keine dokumentierten Bedingungen für die Wiederinbetriebnahme nach einem Stillstand der Schleife.
• Akzeptanzkriterium nach dem Ergebnis geändert, um eine Abweichung zu schließen; Traceability-Matrix erst am Ende erstellt, mit kritischen Anforderungen ohne Prüfung; Concept Paper zur Annex-15-Revision als anwendbare Anforderung zitiert.

Drei Fragen für das Audit: warum die PQ genau so lange dauerte und wo das vor dem Start festgehalten ist; welche Anforderung dieser Test prüft und welcher Test jene Anforderung; wie die bedeutendste Abweichung geschlossen wurde und wer ihre Auswirkung bewertet hat. Die Gesamtheit der Themen ist im Hub Pharmaceutical Water & WFI Systems gesammelt.

Wenn Sie an Entscheidungen dieser Art arbeiten: The Pragmatic GMP bündelt technische und regulatorische Analysen zu GMP-Systemen mit demselben Zuschnitt.

Key Takeaways

• PQ-Dauer, Phasenzahl, Probenzahl und Frequenz sind keine regulatorischen Anforderungen. Die Gliederung in Phasen ist Industriepraxis: Sie ist als solche zu erklären und mit Technologie, Betriebstemperatur, Speisewasser, jahreszeitlicher Schwankung, Verwendungszweck und Vorwissen zu begründen.
• Die einzigen zitierfähigen Zeitangaben sind die des EMA-Q&A EMA/INS/GMP/443117/2017 in ihrem Anwendungsbereich, WFI aus nicht-destillativen Verfahren: erweitertes Testing, tägliche Prüfung der kritischen Punkte in der Anfangsphase, Daten über etwa ein Jahr zur jahreszeitlichen Schwankung.
• Annex 1 liefert die prüfbaren Gegenstände: Commissioning in der Kette (6.7), jahreszeitliche Schwankung in der Qualifizierung (6.8), in der Qualifizierung festgelegter Volumenstrom (6.9), Speisewasserspezifikation (6.10), Integrity Test der Belüftungsfilter (6.11), Sanitisierung nach vorgegebenem Zeitplan (6.12), Alert Levels aus Qualifizierungsdaten (6.13), kontinuierliche Überwachung für WFI (6.15).
• Alert Levels sind ein Ergebnis der PQ, kein Akzeptanzkriterium; mikrobiologische Grenzwerte sind nicht arzneibuchgebunden und intern festzulegen, mit USP <1231> als informativer, nicht verbindlicher Referenz.
• Die Wiederverwendung von Commissioning-Evidenz ist mit ASTM E2500-25 vereinbar, verlangt aber vordefinierte Kriterien, ein genehmigtes Verfahren, identifizierte Ausführende, kalibrierte Instrumente und die Genehmigung der Qualitätseinheit. Anwendbar bleibt Annex 15 in der Revision 2015: Das Concept Paper vom 9. Februar 2026 ist keine Anforderung.
• Eine Freigabe vor Abschluss des saisonalen Datensatzes ist nur legitim, wenn sie ausdrücklich erfolgt, von der Qualitätseinheit genehmigt ist und Zwischenkontrollen, Aussetzungskriterien und eine geplante Neuberechnung der Alert Levels umfasst. Keine Abweichung darf durch nachträgliche Revision des Akzeptanzkriteriums geschlossen werden.

Regulatorische und technische Referenzen

• EudraLex Volume 4, Annex 15 Qualification and Validation, Revision 2015, in Kraft seit 1. Oktober 2015; Concept Paper zur EU-PIC/S-Revision veröffentlicht am 9. Februar 2026, Corrigendum vom 16. Juli 2026, Konsultation geschlossen am 9. April 2026 — Annex 15 wurde nicht revidiert. Annex 1 (C(2022) 5938 final), in Kraft seit 25. August 2023 — Ziffern 6.7-6.13 und 6.15. health.ec.europa.eu
• EMA/CHMP/CVMP/QWP/496873/2018 Guideline on the quality of water for pharmaceutical use, in Kraft seit 1. Februar 2021; EMA/INS/GMP/443117/2017 Q&A Production of WFI by non-distillation methods – reverse osmosis, biofilms and control strategies, seit 1. August 2017. ema.europa.eu
• PIC/S PI 009-4 Inspection of Utilities, Rev. 4, seit 1. Januar 2021 (picscheme.org); ICH Q9(R1) Quality Risk Management, Step 4, 18. Januar 2023 (ich.org).
• WHO TRS 1033, Annex 3 (2021) und WHO TRS 1025, Annex 3 (2020) Production of water for injection by means other than distillation. who.int
• ASTM E2500-25 (genehmigt am 1. April 2025); ASTM A380/A380M-25 und ASTM A967/A967M-25 für Reinigung, Beizen und Passivierung von Edelstahl.
• USP <1231> Water for Pharmaceutical Purposes (offiziell seit 1. Dezember 2021), informatives Kapitel; USP <643> Total Organic Carbon; USP <645> Water Conductivity.
• ASME BPE Bioprocessing Equipment, anwendbare Ausgabe vertraglich festzulegen; ISPE Good Practice Guide Approaches to C&Q of Pharmaceutical Water and Steam Systems und ISPE Baseline Guide Vol. 4 Water and Steam Systems, 3. Aufl. (2019) — Branchenleitfäden, keine normativen Texte.