Periodische Überprüfung und Retrofit von Pharmawassersystemen

Ein Inspektor verlangt den Langzeittrend der mikrobiellen Keimzahl der WFI-Loop. Die Daten liegen vor, kein Punkt hat je das Action Level überschritten, keine OOS im Zeitraum. Dann kommen zwei Fragen, die dieses Diagramm nicht beantwortet: Wie viele Sanitisierungen wurden in diesem Intervall durchgeführt, und wie viele sah der vorgegebene Plan vor? Die ersten sind deutlich zahlreicher als die zweiten, weil das Team jedes Mal zusätzliche, ungeplante Zyklen eingeschoben hat, wenn sich ein Ergebnis dem Alert Level näherte. Das System ist spezifikationskonform. Es ist es, weil jemand es dort hält, nicht weil es beherrscht ist.

Genau dafür existiert die periodische Überprüfung, und genau das zeigt kein Monitoring-Dashboard von allein. Eine Anlage geht selten an einem Tag von der Konformität ins Versagen über: Sie verliert über Monate Reserve, gleicht das mit reaktiver Instandhaltung und zusätzlichen Sanitisierungen aus und liefert weiterhin akzeptable Ergebnisse, bis eine saisonale Schwankung, ein längerer Stillstand oder ein Nachfrageanstieg den letzten Rest aufbraucht. Dieser Artikel behandelt zwei verknüpfte Entscheidungen: wie eine Überprüfung aufgebaut wird, die den beherrschten Zustand belegt statt Konformität zu wiederholen, und wie daraus mit belastbarer Begründung die Entscheidung für ein Retrofit entsteht.

Konformität ist kein beherrschter Zustand

Konformität ist ein Urteil über das Einzelergebnis: Der Messwert liegt innerhalb der Grenze. Der beherrschte Zustand ist ein Urteil über das Verhalten über die Zeit: Die Verteilung der Ergebnisse ist stabil und stimmt mit der in der Qualifizierung beobachteten überein, und die zu ihrer Aufrechterhaltung nötigen Maßnahmen sind die geplanten, nicht improvisierte. Ein System kann vollständig konform und gleichzeitig außer Kontrolle sein: wenn der Median der Keimzahl steigt und dabei unter dem Action Level bleibt, wenn die Erholung nach der Sanitisierung kürzer wird, wenn das reale Intervall zwischen zwei Zyklen kürzer ist als der genehmigte Plan, wenn ungeplante Instandsetzungen zunehmen, während die vorbeugende Wartung formal ausgeführt bleibt. Keines dieser Signale erzeugt eine Abweichung; zusammen beschreiben sie ein System, das seine eigene Reserve aufzehrt.

Annex 1 von EudraLex Volume 4 fordert regelmäßiges und kontinuierliches chemisches und mikrobiologisches Monitoring, mit Alert Levels auf Basis der Daten der Erstqualifizierung, die periodisch anhand von Requalifizierung, Routinemonitoring und Untersuchungen überprüft werden (6.13), und verlangt, dass Alert-Excursions dokumentiert, bewertet und untersucht werden, wobei das Einzelereignis vom ungünstigen Trend beziehungsweise von der Verschlechterung des Systems zu unterscheiden ist (6.14). Diese Unterscheidung ist die Kernfrage der periodischen Überprüfung, und sie lässt sich nicht an einem Einzelergebnis entscheiden: Sie erfordert ein Zeitfenster, eine Datenpopulation und eine vorab festgelegte Auswertemethode.

Wo die Pflicht zur periodischen Überprüfung tatsächlich steht

Das muss ausdrücklich gesagt werden, denn es ist ein häufiges Missverständnis in Gap Assessments: Die Guideline on the quality of water for pharmaceutical use EMA/CHMP/CVMP/QWP/496873/2018, in Kraft seit 1. Februar 2021, enthält weder eine Klausel zur periodischen Überprüfung noch zur periodischen Revalidierung. Sie legt die Mindestwasserqualität in Abhängigkeit vom Verwendungszweck fest, erkennt die WFI-Herstellung mit der Destillation gleichwertigen Reinigungsverfahren an und verlangt eine vorherige Anzeige bei der zuständigen GMP-Überwachungsbehörde vor der Einführung von Reverse Osmosis; sie setzt keine Alert- oder Action-Grenzwerte, schreibt keine Sanitisierungsfrequenzen vor und gibt keine Überprüfungsintervalle vor. Sie als regulatorische Grundlage der eigenen SOP zur periodischen Überprüfung zu zitieren, ist ein Dokumentationsfehler, den ein vorbereiteter Inspektor sofort bemerkt. Die Pflicht besteht, aber sie verteilt sich auf mehrere Dokumente mit unterschiedlichem Geltungsbereich.

• Annex 1 — die periodische Überprüfung der Alert Levels (6.13) und die Auswertung von Excursions im Hinblick auf ungünstige Trends (6.14) sind praktisch ein Auftrag zur laufenden Überprüfung. Annex 1 fordert zudem eine Qualifizierung, die saisonale Schwankungen berücksichtigt (6.8), turbulente Strömung mit in der Qualifizierung festgelegtem und routinemäßig überwachtem Durchfluss (6.9), Sanitisierung nach vorgegebenem Plan und als Abhilfemaßnahme nach Ergebnissen außerhalb der Grenzwerte (6.12) sowie kontinuierliches Monitoring wie TOC und Leitfähigkeit bei WFI-Systemen (6.15): Parameter, welche die Überprüfung erneut zu verifizieren und nicht aus der Qualifizierung zu übernehmen hat.
• Annex 15 (Revision 2015, in Kraft seit 1. Oktober 2015) — der Rahmen für Qualifizierung, Change Control und Requalifizierung: Hier liegt die Pflicht zu bewerten, ob eine Änderung eine Requalifizierung erfordert und in welchem Umfang. Ein Concept Paper zur EU/PIC-S-Revision von Annex 15 wurde am 9. Februar 2026 veröffentlicht, mit Corrigendum am 16. Juli 2026 und einer am 9. April 2026 geschlossenen Konsultation: Annex 15 wurde nicht geändert, und das Concept Paper ist als solches zu zitieren, niemals als Anforderung.
• EMA/INS/GMP/443117/2017, Q&A zur WFI-Herstellung mit nicht destillativen Verfahren, in Kraft seit 1. August 2017 — in seinem Geltungsbereich fordert es die routinemäßige Überprüfung der Alert Levels und mindestens eine jährliche Bewertung der Wirksamkeit des Monitorings. Es enthält auch den Satz, den man sich bei jedem sich verschlechternden Trend vergegenwärtigen sollte: Das Anheben solcher Grenzwerte ist keine gute Praxis und kann ein versagendes System verdecken.
• Annex 11 — in Kraft ist die Fassung vom Januar 2011 (anwendbar seit 30. Juni 2011); sie sieht die periodische Bewertung computergestützter Systeme vor, um zu bestätigen, dass sie im validierten Zustand und GMP-konform bleiben: SPS, SCADA und die Datenhistorie des Wassersystems fallen in diesen Umfang. Der vom 7. Juli bis 7. Oktober 2025 konsultierte Revisionsentwurf ist nicht angenommen, hat kein veröffentlichtes Anwendungsdatum und darf nicht als Anforderungsgrundlage dienen.
• ICH Q10 für kontinuierliche Verbesserung und Management Review: Damit lässt sich begründen, das Ergebnis der Überprüfung bis auf die Ebene der Leitung zu tragen, mit zugewiesenen Ressourcen. ICH Q9(R1) für die Risikobewertung, mit der Umfang, Tiefe und Frequenz festgelegt werden.
• WHO TRS 1033, Annex 3 — behandelt die Systemreview und bestätigt, dass Alert- und Action Levels aus historischen Daten und der Systemkenntnis abgeleitet werden (§4.3.8, §12.8). PIC/S PI 009-4, Aide-Mémoire Inspection of Utilities, in Kraft seit 1. Januar 2021, beschreibt, wie Inspektoren Utilities betrachten.

Das vollständige Bild dieser Zusammenhänge ist im Hub Pharmaceutical Water & WFI Systems gesammelt.

Frequenz und Umfang: die einzige zitierbare Kadenz

Kein geltender Text legt eine allgemeine Periodizität für die periodische Überprüfung von Wassersystemen fest. Die einzige zitierbare Kadenz ist die des Q&A EMA/INS/GMP/443117/2017 — mindestens eine jährliche Bewertung der Wirksamkeit des Monitorings — mit dem eigenen Geltungsbereich jenes Dokuments, nämlich der WFI-Herstellung mit nicht destillativen Verfahren. In einer SOP zu schreiben, „GMP verlangt eine jährliche periodische Überprüfung des Wassersystems“, ist eine nicht gedeckte Ausweitung dieses Satzes.

Die Frequenz ist daher risikobasiert festzulegen und schriftlich zu begründen, mit standortspezifischen Elementen: Kritikalität des Wassers im Verhältnis zu den versorgten Produkten; Erzeugungstechnologie und Betriebstemperatur, denn ein kaltes Membransystem und eine heiße Loop haben unterschiedliche mikrobiologische Risikoprofile; Reifegrad des Datensatzes, mit engerer Kadenz in den ersten Betriebszyklen nach der Qualifizierung oder nach einem größeren Eingriff; Historie von Abweichungen und offenen CAPA; Anlagenalter und Obsoleszenz kritischer Komponenten. Die belastbare Regel lautet, dass die Frequenz erklärt, begründet und bei geänderten Bedingungen erneut bewertet wird. Für den Umfang gilt ein symmetrisches Prinzip: Die Überprüfung erfasst das gesamte System, auch wenn das auslösende Signal nur einen Strang betrifft.

Das Eingangsdossier: was in die Überprüfung eingeht

Der Wert liegt nicht in den einzelnen Datensätzen, die der Standort ohnehin besitzt, sondern darin, sie auf dieselbe Zeitachse zu legen und die Korrelationen zu suchen, die keine Funktion allein sieht.

Chemische und mikrobiologische Trends

Leitfähigkeit und TOC liefern das schnellste Signal zur chemischen Drift; Keimzahl und Endotoxine das langsamere und aussagekräftigere Signal zum Zustand des Systems. Sie sind als Verteilungen zu lesen: Lage, Streuung, Verlauf über die Zeit, Verhalten je Probenahmestelle, Saisonalität. Eine zunehmende Streuung bei unverändertem Median ist oft das erste nützliche Signal und bleibt in jedem Bericht unbemerkt, der nur das Monatsmaximum ausweist. Die Online-Instrumentierung wird im Artikel zum TOC- und Leitfähigkeits-Monitoring behandelt.

Abweichungen, Untersuchungen, Sanitisierungen

Bei Abweichungen zählen die Wiederkehr desselben Fehlermodus, die Schließungsdauer, die verifizierte Wirksamkeit der CAPA und der Anteil der als „Ursache nicht ermittelt“ geschlossenen Untersuchungen: Ein System mit vielen Untersuchungen ohne Root Cause hat kein Glück gehabt, es ist ein System, dessen Verhalten man nicht kennt. Bei Sanitisierungen sind drei Größen zu vergleichen — der vorgegebene Plan, die tatsächlich gefahrenen Zyklen und die als Abhilfemaßnahme nach einem Ergebnis außerhalb der Grenzwerte gefahrenen Zyklen —, denn das Verhältnis der letzten beiden gehört zu den ehrlichsten Indikatoren des Systemzustands. Auch das Erholungsprofil zählt: eine immer schnellere Rückkehr zum Ausgangsniveau deutet auf einen Zyklus hin, der auf die planktonische Population wirkt, nicht aber auf die anhaftende Fraktion. Qualifizierung und Requalifizierung der Zyklen werden im Artikel zu den Sanitisierungszyklen ausgeführt.

Instandhaltung, Ersatzteile, Obsoleszenz

Das Verhältnis von termingerecht ausgeführter Vorbeugung zu ungeplanter Instandsetzung sagt mehr aus als das bloße Zählen von Ausfällen. Obsoleszenz erfordert Informationen, die kaum jemand systematisch erhebt: abgekündigte Komponenten oder solche mit angekündigtem Supportende, Beschaffungszeiten kritischer Ersatzteile, bevorratete Teile gegenüber nur auf Bestellung verfügbaren Teilen, Verfügbarkeit von Servicekompetenz für das installierte Modell. Eine kritische Komponente ohne verfügbares Ersatzteil ist ein Kontinuitätsrisiko, das in dem Moment zum Qualitätsrisiko wird, in dem der Druck zum Wiederanfahren die Sorgfalt der Wiederherstellung überwiegt.

Kalibrierung, Instrumentierung, Software und Alarme

Bei der Instrumentierung interessieren Out-of-Tolerance-Befunde samt der rückwirkenden Bewertung bereits freigegebener Daten, die systematische Drift desselben Geräts zwischen zwei Kalibrierungen, wiederholte Sondenwechsel an derselben Stelle und die Übereinstimmung zwischen Online-Messung und Offline-Verifizierung: Eine Sonde, die stets in dieselbe Richtung aus der Toleranz läuft, ist kein Kalibrierproblem, sondern eine Information über Einbau oder Prozess. Die vom geltenden Annex 11 vorgesehene periodische Bewertung ist danach tatsächlich durchzuführen und nicht nur zu erklären: Supportstatus von Betriebssystem und Applikation, Patches, Zugriffs- und Rollenverwaltung, Audit-Trail-Review und dessen tatsächliche Praktikabilität, verifizierte Sicherung und Wiederherstellung, kritische Parameter im Abgleich mit der genehmigten Baseline. Bei Alarmen zählt die Statistik — wie viele pro Monat, wie viele wiederkehrend, wie viele ohne Maßnahme quittiert, wie viele deaktiviert und mit welcher Genehmigung: Eine Anlage, die mehr Alarme erzeugt, als der Bediener bewerten kann, wird nicht überwacht, sie ist laut. Das Thema wird im Artikel zu Automatisierung, SCADA und Datenintegrität behandelt.

Kapazität gegenüber dem realen Bedarf

Das ist der am häufigsten fehlende Abschnitt und derjenige, der am häufigsten ein Retrofit auslöst. Das System wurde auf einen vor Jahren angenommenen Bedarf ausgelegt; seither haben sich Portfolio, Formate, Waschzyklen und Schichtmodelle geändert. Die Fragen sind konkret: realer Spitzenverbrauch gegenüber Erzeugungskapazität und Lagervolumen; tatsächliche Gleichzeitigkeit der Entnahmen; Wiederauffüllzeit des Tanks; Verhalten der Loop bei maximaler Abgabe, wo der Rücklauf dennoch das in der Qualifizierung festgelegte turbulente Regime sichern muss; verbleibende Reserve, bevor das System im verfügbaren Fenster nicht mehr sanitisiert werden kann. Der letzte Punkt ist entscheidend: Ein System kann den beherrschten Zustand allein deshalb verlieren, weil die Produktion ihm keine Zeit mehr zur Sanitisierung lässt.

Den Verlust der Reserve erkennen

Der häufigste reale Fall ist nicht die Anlage außerhalb der Spezifikation, sondern die noch konforme Anlage ohne Reserve. Sie zu erkennen setzt eine Auswertemethode voraus, die vor dem Blick auf die Daten festgelegt wurde — sonst wird die Bewertung zur Meinungsdebatte über ein Diagramm.

Die Dokumentation dieser Signale verlangt zwei Vorsichtsmaßnahmen. Erstens muss der Vergleich zwischen Perioden dieselbe Analysenmethode, denselben Probenahmeplan und dieselbe Regel für nicht quantifizierbare Ergebnisse verwenden, sonst erzeugt eine nicht deklarierte Änderung Scheintrends in beide Richtungen. Zweitens: Verschlechtert sich der Trend, ist die Antwort nicht das Anheben der Grenzwerte. Ein Alert Level wird neu berechnet, wenn die Daten zeigen, dass sich das System besser als erwartet stabilisiert hat, oder wenn sich die Datenbasis nach einer Verbesserungsmaßnahme ändert; nicht, wenn damit unbequeme Ergebnisse wieder hineinpassen sollen. Jede Neuberechnung ist mit Referenzdatensatz, statistischer Methode, Begründung und Freigabe der Quality Unit zu dokumentieren.

Die Trigger für ein Retrofit: Fragen statt Schwellen

Es gibt keine regulatorische Schwelle dafür, wann ein Wassersystem zu ändern ist, und jedes kursierende generische Zahlenkriterium ist die Konvention von irgendjemandem. Der belastbare Weg besteht darin, die Trigger als Fragen zu formulieren, jeder Frage die nötige Evidenz zuzuordnen und vorab festzulegen, was bei einer negativen Antwort geschieht.

Die letzte Zeile ist der Trigger, den Standorte zu spät entdecken. In der Ph. Eur. hat die TOC-Prüfung die Prüfung auf oxidierbare Substanzen in der sterilised water for injections ersetzt: Die Monographien 0169 und 0008 sowie das Kapitel 2.2.44 wurden in Issue 12.3 aktualisiert, anwendbar ab 1. Juli 2026, wobei 0169 und 0008 in Issue 13.1 nochmals überarbeitet wurden (Umsetzung 1. Januar 2027). Diese Änderungen betreffen nicht die Anlage, wohl aber Methoden, Instrumentierung und Spezifikationen: Sie müssen in der periodischen Überprüfung auftauchen, nicht im Audit. Dasselbe gilt für die in URS und Leistungsverzeichnissen zitierten Normen: ISO 22519:2019 wurde am 4. April 2023 zurückgezogen und durch die zweite Ausgabe ISO 22519:2023 ersetzt, während ISO/DIS 25413 noch in Entwicklung ist und nur als Entwurf zitiert werden darf.

Ein Retrofit ist ein Change Control, kein Eingriff

Der schnellste Weg, eine Verbesserung in eine Inspektionsbeanstandung zu verwandeln, ist, sie als Instandhaltungsarbeit abzuwickeln. Ein Retrofit an einem qualifizierten Wassersystem berührt fast immer produktberührte Oberflächen, hydraulische Bedingungen, Kontrollstrategie und Daten. Es gehört in den Rahmen von Annex 15, mit einer Abfolge, die in den Dokumenten sichtbar sein muss.

1. Realer Umfang der Änderung: nicht nur die ersetzte Komponente, sondern alles, was von ihr abhängt — Instrumentierung, Logiken, Alarme, Sanitisierungsrezepte, Probenahmestellen, As-built-Dokumentation.
2. Risikobewertung nach ICH Q9(R1), die festlegt, welche Attribute betroffen sein können und mit welcher Schwere, und die Tiefe der Verifizierung steuert.
3. Auswirkung auf die bestehende Qualifizierung: welche DQ-, IQ-, OQ- und PQ-Dokumente gültig bleiben, welche zu ergänzen und welche erneut auszuführen sind. Attribut für Attribut begründet, nicht pauschal erklärt.
4. Verhältnismäßiger Requalifizierungsplan: Der Umfang folgt dem bewerteten Risiko — der Tausch einer Sonde gegen ein gleichwertiges Modell und der Neuaufbau des Erzeugungsstrangs ergeben nicht denselben Plan. Phasenstruktur und FAT/SAT/IQ/OQ/PQ-Logik stehen im Artikel zur Qualifizierung von Wassersystemen.
5. Übergangszeitraum: wie die Produktion während der Arbeiten versorgt wird, welches Wasser unter welchen zusätzlichen Kontrollen nutzbar ist, wie die Abschnitte im Eingriff von den in Betrieb befindlichen getrennt werden.
6. Wiederherstellung der Oberflächen: Schnitte, Schweißungen und Demontagen erfordern eine Neuplanung von Reinigung und Passivierung nach anerkannter Praxis — ASTM A380/A380M-25, ASTM A967/A967M-25 — samt dokumentierter Ausführung und Verifizierung. Dies zu übergehen ist eine häufige Ursache für Rouging unmittelbar nach einem Retrofit; das Thema wird im Artikel zu Biofilm und Rouging vertieft.
7. Wiederaufbau der Datenbasis: Nach einem wesentlichen Eingriff beschreiben aus früheren Daten abgeleitete Alert Levels das System möglicherweise nicht mehr. Vorab ist zu entscheiden, ob sie vorsorglich weitergelten und wann sie neu berechnet werden, mit welcher Datenmenge und über welches Fenster. Annex 1 verlangt, dass die Qualifizierung saisonale Schwankungen berücksichtigt, und das EMA-Q&A verweist für Membransysteme auf über etwa ein Jahr erhobene Daten, gerade um sie zu erfassen: Eine mikrobiologische Requalifizierung in einem kurzen Fenster abzuschließen, ist ausdrücklich zu begründen.
8. Aktualisierung des computergestützten Systems: Änderungen an Logiken, Sollwerten, Alarmschwellen oder Datenarchitektur erfordern die entsprechende CSV-Aktivität und die Aktualisierung der periodischen Bewertung nach Annex 11.
9. Vorherige Anzeige, wo geschuldet: Führt das Retrofit Reverse Osmosis für die WFI-Herstellung ein, verlangt die EMA-Guideline eine vorherige Anzeige bei der zuständigen GMP-Überwachungsbehörde vor der Einführung. Von Anfang an einzuplanen, denn sie bestimmt den Terminplan mit.

Ein wissenschafts- und risikobasierter Ansatz wie der in ASTM E2500-25 beschriebene hilft, die Verifizierung auf das zu konzentrieren, was die Produktqualität wirklich beeinflusst — vorausgesetzt, es bleibt klar, dass es sich um eine freiwillige Norm handelt: Die GMP-Pflicht bleibt Annex 15.

Anwendungsbeispiel: Standort Delta

Standort Delta ist ein Lehrbeispiel, keine reale Anlage: sterile und nicht sterile Formen, eine heiße WFI-Loop und eine kalte PW-Loop, gespeist aus einer gemeinsamen Vorbehandlung. Das Team bringt drei Beobachtungen in die Überprüfung ein. In der PW-Loop zeigen zwei endständige Points of Use über mehrere Monitoringzyklen einen steigenden mikrobiellen Median, stets unter dem Action Level, mit wiederkehrenden Isolaten desselben Typs, und erhalten zusätzliche, ungeplante Sanitisierungszyklen. In der Vorbehandlung ist das Verhältnis Instandsetzung zu Vorbeugung gestiegen, und zwei Komponenten wurden vom Hersteller als Supportende erklärt, mit Ersatzteilen nur über den Sekundärmarkt. Schließlich füllt sich der PW-Tank nach der Inbetriebnahme einer neuen Waschlinie zwischen zwei Spitzenentnahmen nicht mehr vollständig auf, und das Fenster für die thermische Sanitisierung ist auf die Wochenenden geschrumpft.

Einzeln genommen ist keine der drei Beobachtungen eine Nichtkonformität. Zusammen gelesen beschreiben sie ein System, das seine Reserve aufgebraucht hat: Die unzureichende Kapazität verkürzt die Sanitisierungszeit, die verringerte Sanitisierung begünstigt die Besiedlung der Endzone, die reaktive Instandhaltung erhöht die Zahl invasiver Eingriffe. Die Überprüfung schließt nicht mit „System konform“, sondern mit einer Risikobewertung, einer Empfehlung für ein zweistufiges Retrofit — zuerst Kapazität und Sanitisierungsfenster, dann Neuaufbau des endständigen Strangs mit Beseitigung zweier durch frühere Änderungen schlecht entleerbar gewordener Abschnitte — und einem vorgezogenen Termin für die nächste Überprüfung. Alles unter Change Control, mit attributweise bewerteter Auswirkung auf die Qualifizierung und einer Requalifizierung, die für den neu aufgebauten Strang ein intensiviertes Monitoring vor jeder Neuberechnung der Alert Levels vorsieht.

Entscheidungsmatrix für die Eingriffsoption

Es gibt fast immer mehr als zwei Optionen. Die Matrix macht die Überlegung explizit, sie erzeugt keine Zahl. Die Gewichte vergibt der Standort nach seinem eigenen Kontext; sie sind bewusst leer gelassen.

Checkliste der periodischen Überprüfung

• Umfang, abgedeckter Zeitraum und Frequenz erklärt, mit der Risikobewertung, die sie begründet.
• Vergleich geplanter, ausgeführter und abhelfender Sanitisierungen, mit Erholungsprofilen.
• Abweichungen, OOS/OOT, ohne Root Cause geschlossene Untersuchungen, verifizierte Wirksamkeit der CAPA.
• Status vorbeugender und korrektiver Instandhaltung, kritische Komponenten und deren Lebenszyklusstatus.
• Ergebnis der periodischen Bewertung des computergestützten Systems und Alarmstatistik.
• Dokumentierter Abgleich zwischen installierter Kapazität und realem Bedarf, einschließlich verfügbarer Sanitisierungsfenster.
• Überprüfung der Alert Levels mit Begründung, Datensatz und Freigabe — oder ausdrückliche Bestätigung, dass sie unverändert bleiben.
• Ausdrückliches Urteil zum beherrschten Zustand, Maßnahmen mit Verantwortlichem und Termin, Datum der nächsten Überprüfung.

Häufige Fehler und Red Flags

• Die Überprüfung als Anlagensammlung: hundert Seiten Diagramme ohne unterschriebene Schlussfolgerung zum beherrschten Zustand belegen nichts.
• Grenzwerte als Reaktion auf eine Verschlechterung angehoben, mit nachträglich konstruierter statistischer Begründung: die schwerwiegendste Red Flag, im EMA-Q&A ausdrücklich als schlechte Praxis benannt.
• Wassersystem-Review und periodische Bewertung nach Annex 11 getrennt durchgeführt, mit Schlussfolgerungen, die sich nie treffen.
• Fehlender Kapazitätsabschnitt: ohne Abgleich zwischen realem Bedarf und Auslegungsbasis erfasst die Überprüfung den häufigsten Retrofit-Trigger nicht.
• Retrofit als Instandhaltung abgewickelt, ohne Change Control, ohne Bewertung der Auswirkung auf die Qualifizierung und ohne verhältnismäßige Requalifizierung.
• Wiederanfahren nach dem Eingriff ohne dokumentierte Wiederherstellung von Reinigung und Passivierung der bearbeiteten Oberflächen.
• Frequenz der periodischen Überprüfung als allgemeine regulatorische Anforderung zitiert: Sie existiert nicht und ist vom Standort festzulegen und zu begründen.

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Key Takeaways

• Die Guideline EMA/CHMP/CVMP/QWP/496873/2018 enthält keine Klausel zu periodischer Überprüfung oder Revalidierung: Die Pflicht ergibt sich aus Annex 1 (6.13, 6.14), Annex 15 für Change Control und Requalifizierung, Annex 11 vom Januar 2011 für computergestützte Systeme und ICH Q10 für kontinuierliche Verbesserung.
• Die einzige zitierbare Kadenz ist die mindestens jährliche Bewertung der Wirksamkeit des Monitorings aus dem Q&A EMA/INS/GMP/443117/2017, im Geltungsbereich der WFI-Herstellung mit nicht destillativen Verfahren. Jede andere Frequenz ist risikobasiert festzulegen und zu begründen.
• Der häufigste Fall ist das noch konforme System, das seine Reserve verloren hat: erkennbar an der Verteilung der Daten, am Verhältnis abhelfender zu geplanten Sanitisierungen und am Erholungsprofil — nicht an der Zahl der Überschreitungen.
• Grenzwerte als Reaktion auf einen sich verschlechternden Trend anzuheben, ist keine gute Praxis und kann ein versagendes System verdecken.
• Retrofit-Trigger sind keine Zahlenschwellen: Es sind Fragen mit zugeordneter Evidenz und einer vorab definierten Entscheidung für den Fall einer negativen Antwort.
• Ein Retrofit erfordert Change Control, eine attributweise bewertete Auswirkung auf die Qualifizierung, eine risikoproportionale Requalifizierung und, falls Reverse Osmosis für WFI eingeführt wird, die vorherige Anzeige bei der zuständigen GMP-Überwachungsbehörde.

Referenzen

• EMA, Guideline on the quality of water for pharmaceutical use, EMA/CHMP/CVMP/QWP/496873/2018, in Kraft seit 1. Februar 2021 — ema.europa.eu; EMA, Q&A Production of WFI by non-distillation methods, EMA/INS/GMP/443117/2017, in Kraft seit 1. August 2017.
• EudraLex Volume 4: Annex 1, in Kraft seit 25. August 2023; Annex 15, Revision 2015 in Kraft seit 1. Oktober 2015; Annex 11, Fassung Januar 2011, anwendbar seit 30. Juni 2011 — health.ec.europa.eu
• PIC/S PI 009-4, Aide-Mémoire Inspection of Utilities, in Kraft seit 1. Januar 2021 — picscheme.org; WHO TRS 1033 Annex 3 (2021) — who.int
• ICH Q9(R1) (Step 4, 18. Januar 2023) und ICH Q10 (Step 4, 4. Juni 2008) — ich.org
• Ph. Eur., Monographien 0169 und 0008, Kapitel 2.2.38 und 2.2.44. ASTM E2500-25, A380/A380M-25, A967/A967M-25. ISO 22519:2023 — iso.org; ISO/DIS 25413 (in Entwicklung). FDA, Guide to Inspections of High Purity Water Systems (1993), nicht verbindlich — fda.gov