Qualifizierung der Sanitisierungszyklen von Pharmawassersystemen

Ein Inspektor fragt nach der Begründung des Sanitisierungszyklus der WFI-Schleife. Die Antwort kommt als Rezept: eine Frequenz, ein Sollwert, eine Dauer, alles aus dem Commissioning übernommen und seither nie wieder hinterfragt. Die Folgefragen sind immer dieselben. Warum dieser Sollwert. Warum diese Dauer. Und wie wird nachgewiesen, dass das Sanitisierungsmittel tatsächlich die letzte Entnahmestelle des längsten Strangs erreicht, unter den geforderten Bedingungen, über die geforderte Zeit. Ab hier verlagert sich das Gespräch vom Rezept auf die Methode, und genau dort erweisen sich die meisten Dossiers als dünn.

Diese Schwäche entsteht nicht durch falsche Parameter, sondern daraus, dass die anwendbaren Texte das Rezept nicht liefern und dies auch nie beabsichtigt haben. Sie verlangen, dass die Behandlung nach einem festgelegten Plan erfolgt und validiert ist. Die Zahlen gehören dem Standort. Dieser Beitrag behandelt die Methode, mit der sie aufgebaut werden.

Sanitisierung, Desinfektion, Sterilisation: Das gewählte Wort bestimmt die Beweislast

Annex 1 des EudraLex Volume 4 spricht in Ziffer 6.12 von Sterilisation, Desinfektion oder Regeneration nach einem festgelegten Plan und als Korrekturmaßnahme nach Ergebnissen außerhalb der Grenzwerte oder der Spezifikation. Drei verschiedene Wörter, drei Anspruchsniveaus — dazu ein viertes, sanitisation, das die regulatorischen Texte nicht definieren, das die Industrie aber ständig verwendet.

• Sterilisation: validiertes Verfahren mit definierter mikrobieller Überlebenswahrscheinlichkeit. Beweislast: Wärmedurchdringungsstudien, biologische Indikatoren oder ein begründeter gleichwertiger Ansatz, Letalitätsberechnung, deklariertes Akzeptanzkriterium. Auf einer Schleife bedeutet das in der Praxis SIP, mit PDA Technical Report No. 61 (2013) Steam In Place als Branchenreferenz.
• Desinfektion: Reduktion der lebensfähigen mikrobiellen Population auf ein definiertes Niveau, mit nachgewiesenem Mittel und nachgewiesener Wirksamkeit.
• Sanitisierung: gebräuchlicher Begriff für die periodische Bioburden-Reduktion, die keine Sterilität beansprucht. Genau das führen nahezu alle PW- und WFI-Schleifen tatsächlich durch.
• Regeneration: kein Synonym. Sie betrifft Bettapparate — Enthärter, Ionenaustauscherharze, EDI-Module —, bei denen die Wiederherstellung der Funktion zugleich ein mikrobiologisches Kontrollereignis ist.

Warum das in der Inspektion zählt: Wenn die SOP „Sterilisation der Schleife“ behauptet und das Dossier Temperaturprofile ohne Letalitätskriterium, ohne Beladungsqualifizierung und ohne Indikatoren enthält, ist die Lücke zwischen Behauptung und Nachweis ein Mangel — unabhängig davon, wie technisch solide der Zyklus ist. Die Regel ist banal und wird oft ignoriert: In URS, SOP, Protokoll und Bericht muss dasselbe Wort stehen, nämlich das, welches der tatsächlich erzeugten Evidenz entspricht.

Was die Texte fordern — und vor allem, was sie nicht sagen

Annex 1 Ziffer 6.12 verlangt die Behandlung nach einem festgelegten Plan und als Korrekturmaßnahme nach Ergebnissen außerhalb der Grenzwerte oder der Spezifikation. Es werden keine Mittel benannt und weder Temperaturen noch Konzentrationen, Kontaktzeiten oder Frequenzen festgelegt. Ziffer 6.10 nennt als Beispiel für eine Lagerung und Verteilung, die das mikrobielle Wachstum für WFI minimiert, die ständige Zirkulation oberhalb von 70 Grad: Das ist ein Beispiel, das sich auf den kontinuierlichen Betriebszustand bezieht, kein verbindlicher Sollwert und kein Parameter eines Sanitisierungszyklus. Beides zu verwechseln ist der häufigste und am leichtesten zu widerlegende Fehler. Die Ziffern 6.13 und 6.14 schließen den Rahmen: Alert Level auf Basis der Daten der Erstqualifizierung und periodisch überprüft, Abweichungen dokumentiert und untersucht, wobei Einzelereignis und ungünstiger Trend zu unterscheiden sind. Daraus folgt: Die Sanitisierungsfrequenz ist keine eingefrorene Auslegungsgröße, sondern eine Variable, die das Trending zu überprüfen zwingen kann.

Eine Information, die Zeit spart: Die Guideline on the quality of water for pharmaceutical use EMA/CHMP/CVMP/QWP/496873/2018, seit dem 1. Februar 2021 in Kraft und Nachfolgerin von CPMP/QWP/158/01, legt keine Sanitisierungsparameter fest und nennt keine Alert- oder Action-Grenzen. Wer dort Zyklusparameter sucht, findet sie nicht — und zwar nicht, weil sie an anderer Stelle desselben Dokuments stünden: Diese Guideline behandelt die Mindestwasserqualität nach vorgesehenem Verwendungszweck sowie die vorherige Anzeige bei der GMP-Überwachungsbehörde vor Einführung von RO für WFI.

Das Q&A EMA/INS/GMP/443117/2017, in Kraft seit dem 1. August 2017, ist das europäische Dokument, das inhaltlich einsteigt: Es spricht von thermischer und/oder chemischer Sanitisierung, erwähnt eine thermische Behandlung oberhalb von 75 Grad und überlässt die Kontaktzeiten ausdrücklich der Validierung des Herstellers. Zwei Präzisierungen sind wichtig: Diese Zahl steht im Kontext der WFI-Erzeugung mit Nicht-Destillationsverfahren und der Biofilmkontrolle in Systemen bei Umgebungstemperatur, und die Variable, die eine Temperatur wirksam macht — die Zeit —, liegt ausdrücklich beim Standort. Dasselbe Dokument warnt vor Abkürzungen: „Increasing of such limits is not good practice and may mask a failing system“.

WHO TRS 1025, Annex 3 (2020), verlangt in seinem eigenen Anwendungsbereich — WFI, erzeugt mit anderen Mitteln als der Destillation — eine thermische und/oder chemische Sanitisierung, die in festgelegten Intervallen validiert ist, wobei die Intervalle vom Hersteller festgelegt werden und keine numerischen Grenzwerte genannt sind. Das Schlüsselwort lautet „validiert“, nicht „durchgeführt“. USP <1231>, offiziell seit dem 1. Dezember 2021, ist ein informatives und damit nicht verbindliches Kapitel: Es behandelt die Sanitisierung einschließlich Ozon. Eine ausgezeichnete technische Grundlage und ein schlechtes Zitat, wenn es als Anforderung präsentiert wird. Unter den Branchenleitfäden ist der ISPE Good Practice Guide Ozone Sanitization of Pharmaceutical Water Storage & Distribution Systems, 2. Auflage (Oktober 2024), der Ozon-Fachtext; ISPE Baseline Guide Vol. 4 und PDA TR No. 69 (2015) vervollständigen das Bild. Keines dieser Dokumente ist regulatorisch.

Der Qualifizierungsrahmen bleibt Annex 15 (Revision 2015, anwendbar seit dem 1. Oktober 2015): Der Zyklus ist eine Systemfunktion und fällt damit unter OQ und PQ, Change Control und periodische Überprüfung. Das Concept Paper zur EU-PIC/S-Revision von Annex 15 vom 9. Februar 2026 mit Corrigendum vom 16. Juli 2026 bleibt ein Concept Paper: Annex 15 wurde nicht revidiert. Zur Einordnung der Qualifizierungsphasen siehe den Beitrag zu FAT, SAT, IQ, OQ und PQ von Pharmawassersystemen.

Den Zyklus definieren, bevor er qualifiziert wird

Ein nicht qualifizierbarer Zyklus ist fast immer ein schlecht definierter Zyklus. Vor dem Protokoll stehen vier dokumentierte Entscheidungen.

Grenzen. Welche Systemteile der Zyklus abdeckt und welche nicht: Erzeugung, Tank in Flüssigphase und Kopfraum, Sprühkugel, Sterilfilter der Entlüftung samt Mantel, Vor- und Rücklauf, Wärmetauscher, Entnahme- und Probenahmeventile, Inline-Instrumente und Tauchhülsen, Bypässe, Entleerungen. Was außerhalb bleibt, braucht eine deklarierte Alternative: einen anderen Zyklus, den periodischen Austausch oder ein akzeptiertes Risiko mit schriftlicher Begründung. Der Entlüftungsfilter des Tanks ist die klassische Auslassung, während Annex 1 in Ziffer 6.11 fordert, dass er keine Kontaminationsquelle sein darf.

Phasen. Thermisch: Aufheizen, Haltezeit, Abkühlen, Rückkehr zu den Betriebsbedingungen. Chemisch: Befüllen, Kontakt mit Umwälzung, Entleeren, Spülen, Verifizierung. Ozon: Aufbau im Tank, Verteilung, Kontakt, Zerstörung, Restgehaltsprüfung. Für jede Phase: Eintrittsbedingungen, Übergangskriterium, erwartete und maximale Dauer, Verhalten bei Abweichung.

Parameter. Formal zu unterscheiden sind Steuerparameter (was den Zyklus führt), Überwachungsparameter (was ihn aufzeichnet) und kritische Parameter (jene, deren Nichteinhaltung den Zyklus ungültig macht). Viele unbeherrschbare Abweichungen entstehen aus Parametern, die aufgezeichnet, aber nie klassifiziert wurden: Verlässt der Wert den Bereich, weiß niemand, ob der Zyklus gilt.

Systemzustand während des Zyklus. Stellung der Entnahmeventile, angeschlossene Schläuche oder Verbraucher, Isolierung nicht kompatibler Verbraucher, Umgang mit Instrumenten, die die Zyklusbedingungen nicht vertragen. Ein thermischer Zyklus mit geschlossenen Entnahmestellen sanitisiert den Abschnitt hinter dem Ventil nicht: Dieser ist entweder als außerhalb der Grenzen zu deklarieren oder über eine vorgeschriebene, verifizierbare Handhabung einzubeziehen.

Der Worst Case: nach Kriterien wählen, nicht nach Erfahrung

Kern des Dossiers ist der Nachweis, dass das Sanitisierungsmittel die ungünstigste Stelle unter den geforderten Bedingungen über die geforderte Zeit erreicht. Diese Stelle wird weder aus Gewohnheit noch nach Zugänglichkeit gewählt: Sie wird aus P&ID, Isometrien sowie der hydraulischen und thermischen Bilanz abgeleitet und schriftlich begründet. Kriterien, die einer Diskussion standhalten:

• hydraulischer Abstand zur Eintragsstelle des Mittels und kumulierte Druckverluste;
• Stränge mit geringem oder intermittierendem Durchfluss, in denen die von Annex 1 Ziffer 6.9 im Regelbetrieb geforderte turbulente Strömung unter Zyklusbedingungen möglicherweise nicht erreicht wird;
• thermische Masse und Wärmeverluste: großvolumige Ventile, Tauchhülsen, nicht isolierte Abschnitte, polymere Bauteile, Entnahmestellen in kalten Bereichen;
• nicht entleerbare Geometrien und verbliebene Toträume — für thermische wie chemische Zyklen relevant, weil sie die Volumenverdrängung behindern (siehe Toträume, Gefälle, Werkstoffe und Hygienic Design);
• nicht dauerhaft benetzte Oberflächen: Tankkopfraum, Gehäuse des Entlüftungsfilters, Berstscheibe, hochliegende Entlüftungen;
• Stellen, die bereits durch dokumentierte Oberflächenphänomene auffielen — Rouging, etablierter Biofilm — in früheren Untersuchungen am System.

Es gilt eine einzige methodische Regel: Man kartiert mehr Stellen, als man als Worst Case deklariert. Man misst eine Population von Punkten, betrachtet die Verteilung, identifiziert das empirische Minimum und prüft, ob es mit dem von der Begründung erwarteten übereinstimmt. Stimmt es nicht überein, korrigiert man die Begründung, nicht die Daten.

Thermisch, chemisch, Ozon: was sich an der Evidenz ändert

Die drei Familien unterscheiden sich in der zu kartierenden Größe, im Ort der Schwachstelle und in dem, was am Ende im System verbleibt. Die Wahl zwischen heißen, kalten und ozonisierten Systemen ist eine Architekturentscheidung vor dem Zyklus; hier zählt, was daraus für das Dossier folgt.

Evidenz aufbauen: Messtechnik, Wiederholungen, Kriterien

Messtechnik. Unabhängig von der Steuerungsmesstechnik, vor der Studie kalibriert und danach überprüft, mit dem Akzeptanzkriterium für die Drift vor der Durchführung im Protokoll festgelegt. Sich allein auf die Prozesssonden der Schleife zu stützen ist die häufigste Schwäche: Diese Sonden sagen, was dort geschieht, wo sie eingebaut sind — also fast nie an der ungünstigsten Stelle.

Messstellen. Anzahl und Lage folgen aus der Worst-Case-Begründung, nicht aus einer runden Zahl. Jede Stelle braucht eine zur Isometrie und zum P&ID rückverfolgbare Kennzeichnung: „Entnahmestelle in Bereich A“ ist keine Kennzeichnung. Die Messstellenkarte gehört mitsamt Begründung in den Bericht.

Wiederholungen. Die Anzahl aufeinanderfolgender konformer Zyklen ist vom Standort festzulegen und zu begründen: Keiner der zitierten Texte schreibt eine Zahl vor. Verteidigungsfähig wird die Wahl durch den Nachweis, dass die Wiederholungen die realistisch ungünstigsten Bedingungen abdecken — Verbraucherkonfiguration, Last, Systemzustand, Jahreszeit. Annex 1 ist in Ziffer 6.8 ausdrücklich: Die Qualifizierung berücksichtigt die saisonale Variation. Ein nur im Sommer qualifizierter Zyklus auf einer kalten Schleife ist halb qualifiziert.

Akzeptanzkriterien. Formuliert an der ungünstigsten Stelle und über die Population der kartierten Punkte, niemals über den Mittelwert. Und vor allem: Die Kontaktzeit zählt ab dem Moment, in dem die ungünstigste Stelle die Bedingung erreicht, nicht ab Zyklusstart und nicht ab Erreichen des Sollwerts an der Steuerungssonde. Diese eine Definitionsentscheidung trennt einen nachgewiesenen Zyklus von einem behaupteten — und in vielen Dossiers ist sie das Einzige, was fehlt.

Automatisierung. Der Zyklus wird nahezu immer vom Steuerungssystem ausgeführt: Sequenz, Alarme, Verriegelungen, Handhabung des Abbruchs und der elektronische Zyklusdatensatz unterliegen der OQ und fallen in den Anwendungsbereich des geltenden Annex 11 (Fassung Januar 2011) und von 21 CFR Part 11. Der Zyklusdatensatz ist die Grundlage der Freigabe: Ist er nicht zuordenbar, lesbar und aufbewahrt, hat die Freigabe keine Basis.

Rückstandsentfernung und Rückkehr in den qualifizierten Zustand

Der Zyklus endet nicht mit dem Kontakt. Bei chemischen Zyklen ist die Spülung mit derselben Strenge und mit einem eigenen Worst Case zu qualifizieren: Der beim Spülen zuletzt verdrängte Punkt ist nicht zwingend der zuletzt vom Mittel erreichte. Das Akzeptanzkriterium muss mittelspezifisch sein: Ist das Mittel über die Freigabeparameter des Wassers nicht nachweisbar — Leitfähigkeit nach USP <645> oder Ph. Eur. 2.2.38, TOC nach USP <643> oder Ph. Eur. 2.2.44 —, braucht es eine dedizierte Methode mit nachgewiesener Spezifität und angemessener Bestimmungsgrenze. Der Grenzwert ist toxikologisch oder als nachgewiesene Abwesenheit zu begründen; „unterhalb der Nachweisgrenze des verfügbaren Geräts“ ist keine Begründung, sondern eine Feststellung.

In Ozonsystemen geht die Zerstörung des Restgehalts, typischerweise mittels UV, der Verteilung an die Entnahmestellen voraus. Drei Dinge sind getrennt nachzuweisen: die Abwesenheit von Restozon an den ungünstigsten Entnahmestellen und nicht nur hinter dem Zerstörer, das Systemverhalten bei Ausfall oder Degradation des Zerstörers (Alarm, Verriegelung, Freigabesperre) sowie die Reproduzierbarkeit der Sequenz nach einem Abbruch. Beim thermischen Zyklus ist der Rückstand ein Zustandsrückstand: Die Erholung umfasst das Abkühlen, die Wiederherstellung der Leitfähigkeits- und TOC-Profile und, in kalten Systemen, die Rückkehr in den Betriebszustand ohne längeren Verbleib im wachstumsfördernden Bereich.

Die Erholungszeit ist in der Qualifizierung zu messen und wird zur Planungsgröße: Sie ist der Anteil der Nichtverfügbarkeit, den niemand berücksichtigt, bis einer Charge das Wasser fehlt. Ein letztes Detail, das Inspektionen stets finden: Die TOC- und Leitfähigkeitsexkursion im Fenster nach dem Zyklus ist erwartbar, doch ob und wie diese Daten in das Trending eingehen, muss eine schriftliche Regel festlegen. Sie informell auszuschließen, ist nicht verteidigbar.

Mikrobiologische Verifizierung: was sie tatsächlich zeigt

Eine unmittelbar nach dem Zyklus gezogene konforme Probe zeigt sehr wenig: Der Zyklus erzeugt keine Sterilität, und der Moment direkt danach ist derjenige, in dem jedes System — auch ein krankes — die niedrigste Keimzahl aufweist. Aussagekraft besitzt das mikrobielle Erholungsprofil zwischen zwei Zyklen: wann die Keimzahl wieder auftritt, an welchen Stellen, mit welchen Spezies. Dieses Profil begründet das Intervall, im Einklang mit den Ziffern 6.13 und 6.14 des Annex 1.

Daraus folgt das Design der Verifizierung: Probenahme an den durch die Verteilungsstudie identifizierten ungünstigsten Stellen, zu zunehmenden Zeitpunkten nach dem Zyklus, über genügend Zyklen, um Reproduzierbarkeit zu beobachten; Methoden und Volumina konsistent mit dem Probenahmeplan des Systems; Identifizierung der Isolate auf jenem Niveau, das wiederkehrende Flora von episodischer Kontamination unterscheidbar macht, wie im Beitrag zur mikrobiologischen und Endotoxin-Kontrolle in PW und WFI erörtert.

Zwei Warnungen. Die in USP <1231> genannten Action Level — informatives, nicht verbindliches Kapitel — sind Niveaus, oberhalb derer das Wasser als nicht gebrauchstauglich gilt und die eine Untersuchung auslösen: Sie sind keine Wirksamkeitskriterien eines Zyklus, und sie als Akzeptanzkriterien der Qualifizierung zu verwenden, ist ein Kategorienfehler. Zudem lässt sich die Wirksamkeit gegen etablierten Biofilm nicht über die Keimzahl in der Flüssigphase messen: Die planktonische Population kehrt zurück, während die sessile bleibt. Verkürzt sich das Erholungsprofil bei unverändertem Zyklus fortlaufend, verliert entweder der Zyklus an Wirksamkeit oder das System degradiert; die falsche Antwort auf dieses Signal benennt das Q&A EMA/INS/GMP/443117/2017: Grenzwerte anzuheben verdeckt ein versagendes System.

Freigabe des Systems zur Nutzung nach der Sanitisierung

Die Freigabe ist eine Entscheidung und muss als solche schriftlich geregelt sein. Mindestelemente: Durchsicht des Zyklusdatensatzes (kritische Parameter innerhalb der Kriterien, Alarme, Abbrüche), Prüfung des Erholungszustands anhand der physikalisch-chemischen Inline-Parameter, Rückstandsprüfung soweit zutreffend, freigabeberechtigte Rolle sowie Rückverfolgbarkeit des Zeitpunkts, ab dem das Wasser an den Entnahmestellen wieder verfügbar ist.

Eine Frage muss die SOP ausdrücklich beantworten: Wird freigegeben, solange das mikrobiologische Ergebnis aussteht? In nahezu allen Systemen lautet die betriebliche Antwort ja, weil die Bebrütungszeit jede realistische Erholungszeit übersteigt. Die Begründung stützt sich dann auf physikalisch-chemische Parameter und auf die historische Systemkenntnis, muss so formuliert sein und braucht die Rückkopplungsregel: Was geschieht, wenn das Ergebnis außerhalb der Grenzwerte zurückkommt, nachdem das Wasser bereits verwendet wurde, welche Chargen werden bewertet, wer entscheidet. Ist diese Regel nicht geschrieben, existiert sie trotzdem — improvisiert, an dem Tag, an dem sie gebraucht wird. Ebenso zu definieren sind die Kriterien für den abgebrochenen oder fehlgeschlagenen Zyklus: ob er für den Plan zählt, ob und wie er wiederholt wird, was mit dem Wasser im System geschieht und ab welcher Schwelle eine formale Untersuchung startet.

Entscheidungsmatrix für die Sanitisierungsstrategie

Es gibt keine abstrakt bessere Antwort. Die Matrix listet die Kriterien auf, die sich als entscheidend erweisen; die Gewichte bleiben leer, weil sie derjenige vergibt, der sein System und seine Produktionsrandbedingung kennt.

Anwendungsbeispiel: Standort Delta

Didaktisches Beispiel, fiktiver Standort. Standort Delta betreibt eine kalte PW-Schleife mit periodischer thermischer Sanitisierung, deren Zyklus vom Lieferanten im Commissioning festgelegt und nie wieder überprüft wurde. Über einige Monate zeigt das mikrobiologische Trending eine fortschreitend kürzere Zeit bis zum Wiederauftreten der Keimzahl an zwei Entnahmestellen eines intermittierend genutzten Strangs.

Der Standort hebt die Alert Level nicht an. Er rekonstruiert die Worst-Case-Begründung aus P&ID und Isometrien und stellt fest, dass diese beiden Stellen in der ursprünglichen Qualifizierung — konzentriert auf die zugänglichsten Punkte — gar nicht kartiert waren. Anschließend führt er eine Verteilungsstudie mit unabhängigen Sonden durch: Bei gleicher am Rücklauf gemessener Bedingung erreichen die beiden Stellen die geforderte Bedingung später und halten sie kürzer. Die Analyse trennt zwei Ursachen: eine Auslegungsgrenze — Isolierung, thermische Masse, Geometrie — oder einen Handhabungseffekt, nämlich die Stellung der Entnahmeventile während des Zyklus.

Die daraus folgende Entscheidung führt keinen neuen Parameter ein. Der Standort schreibt eine Handhabung dieser Entnahmestellen während der Haltephase vor, verankert den Beginn der Kontaktzeitzählung an der real ungünstigsten Stelle statt an der Rücklaufsonde, requalifiziert den Zyklus nach dem korrigierten Kriterium, aktualisiert SOP, Protokoll und Messstellenkarte und verifiziert die Wirkung auf das Erholungsprofil über eine definierte Anzahl von Zyklen, bevor das Intervall konsolidiert wird. Alles unter Change Control, im Rahmen von Annex 15. Der Kern des Beispiels: Nicht der Parameter hat sich geändert, sondern die Stelle, an der er verifiziert wird — und damit die Gültigkeit des gesamten Dossiers.

Häufige Fehler und Red Flags in der Inspektion

• Das Beispiel aus Annex 1 Ziffer 6.10 — ständige Zirkulation oberhalb von 70 Grad als Betriebszustand — als verbindlichen Parameter des periodischen Zyklus behandeln.
• Die Kontaktzeit ab Zyklusstart oder ab der Steuerungssonde zählen statt ab der ungünstigsten Stelle.
• „Sterilisation“ behaupten und Evidenz einer Sanitisierung vorlegen.
• Den Kontakt qualifizieren, die Spülung nicht, oder keine mittelspezifische Analysenmethode besitzen.
• Die Parameter vom Lieferanten übernehmen, ohne sie durch eine Begründung des Standorts zu eigen zu machen.
• Studienmesstechnik ohne vorab definiertes Driftkriterium oder Messstellen ohne Rückverfolgbarkeit zu Isometrie und P&ID.
• Qualifizierungswiederholungen ausschließlich innerhalb desselben saisonalen Fensters.
• Eine SOP mit Zyklusparametern, aber kein Dokument, das ihre Herkunft erklärt, und ein Qualifizierungsbericht ohne Messstellenkarte und ohne Worst-Case-Begründung.
• Faktisch erhöhte Frequenz, weil „es so besser läuft“, ohne Change Control und ohne Untersuchung.
• Alert Level angehoben, während sich das Erholungsprofil verschlechtert.
• Ozonzerstörer ohne Alarm oder Verriegelung und ohne Restgehaltsprüfung an den ungünstigsten Entnahmestellen.
• Entlüftungsfilter des Tanks außerhalb jeder Sanitisierungsstrategie und jeder Begründung.
• Zyklus von der periodischen Überprüfung ausgenommen und daher nie im Licht des Trendings überdacht.

Der Sanitisierungszyklus ist einer der Punkte, an denen ein Wassersystem seinen Gesundheitszustand am deutlichsten zeigt: Für das Gesamtbild beginnen Sie beim Hub zu Pharmawasser- und WFI-Systemen.

Wenn Ihnen diese Art von Analyse im Arbeitsalltag nützt: The Pragmatic GMP bündelt praxisnahe Beiträge zu Qualifizierung, Systemen und GMP-Compliance.

Key Takeaways

• Kein anwendbarer Text legt Temperatur, Konzentration, Kontaktzeit oder Frequenz fest: Annex 1 fordert einen festgelegten Plan, WHO TRS 1025 Annex 3 validierte, vom Hersteller festgelegte Intervalle, das Q&A EMA 443117/2017 überlässt die Kontaktzeiten dem Standort.
• Die EMA-Guideline 496873/2018 legt keine Sanitisierungsparameter fest: Dort nach Zyklusparametern zu suchen, ist verlorene Zeit.
• Der Wert des Dossiers liegt im Nachweis, dass das Mittel die ungünstigste Stelle erreicht, nicht in der Güte des nominellen Sollwerts.
• Die Kontaktzeit ist ab der ungünstigsten Stelle zu zählen: Diese Definition trägt die gesamte Qualifizierung oder bringt sie zu Fall.
• Der Zyklus endet nicht mit dem Kontakt: Spülung, Rückstandsentfernung, Erholung und Freigabe sind Teil derselben Qualifizierung.
• Das Intervall begründet sich über das mikrobielle Erholungsprofil zwischen den Zyklen, nicht über eine unmittelbar nach dem Zyklus konforme Probe.

Regulatorische und technische Referenzen

• EudraLex Volume 4, Annex 1 (C(2022) 5938 final), anwendbar seit dem 25. August 2023 — Ziffern 6.8 bis 6.14: health.ec.europa.eu
• EudraLex Volume 4, Annex 15 Qualification and Validation, Revision 2015, anwendbar seit dem 1. Oktober 2015; das EU-PIC/S-Concept-Paper zur Revision vom 9. Februar 2026 (Corrigendum 16. Juli 2026) bleibt ein Concept Paper. Annex 11 Computerised Systems, Fassung Januar 2011 (in Kraft); der vom 7. Juli bis 7. Oktober 2025 konsultierte Revisionsentwurf wurde nicht angenommen.
• EMA/CHMP/CVMP/QWP/496873/2018 Guideline on the quality of water for pharmaceutical use, in Kraft seit dem 1. Februar 2021 — legt keine Sanitisierungsparameter fest: ema.europa.eu. Q&A EMA/INS/GMP/443117/2017 Production of WFI by non-distillation methods, in Kraft seit dem 1. August 2017.
• WHO TRS 1025, Annex 3 (2020) Production of WFI by means other than distillation; WHO TRS 1033, Annex 3 (2021): who.int. PIC/S PE 009-17 und Aide-Memoire PI 009-4 Inspection of Utilities, Rev. 4 (1. Januar 2021): picscheme.org
• USP <1231> (informativ, offiziell seit 1. Dezember 2021), <643> TOC, <645> Water Conductivity; Ph. Eur. 2.2.38 und 2.2.44.
• FDA Guide to Inspections of High Purity Water Systems (Juli 1993), Referenzmaterial für Inspektoren, nicht verbindlich: fda.gov. 21 CFR Part 11: ecfr.gov. ICH Q9(R1) (Step 4, 18. Januar 2023): ich.org
• Branchenleitfäden, nicht regulatorisch: ISPE GPG Ozone Sanitization of Pharmaceutical Water Storage & Distribution Systems, 2. Aufl., Oktober 2024; ISPE Baseline Guide Vol. 4 Water and Steam Systems, 3. Aufl., September 2019; ISPE GPG Approaches to C&Q of Pharmaceutical Water and Steam Systems; ISPE GPG Sampling for Pharmaceutical Water, Steam, and Process Gases; PDA TR No. 61 (2013) Steam In Place; PDA TR No. 69 (2015) Bioburden and Biofilm Management; ASME BPE, anwendbare Ausgabe vertraglich festzulegen (Teil SD, Entleerbarkeit).