La Commission européenne a publié l’Annex 19 – Reference and Retention Samples révisé le 24 juin 2026. Le texte révisé est répertorié dans EudraLex Volume 4 comme applicable à partir du 24 septembre 2026. Il révise la version 2006 de l’Annex 19 et introduit une section dédiée aux reference et retention samples pour les produits Parallel Imported, Parallel Distributed et Parallel Traded.
Pour les responsables GMP expérimentés, il ne s’agit pas d’une simple mise à jour de la maîtrise documentaire. L’Annex 19 se situe à l’intersection de la libération des lots, des investigations de réclamations qualité produit, de la vérification du conditionnement et de l’étiquetage, du suivi de pharmacovigilance, des contrôles à l’importation et de la continuité d’approvisionnement du marché. La disponibilité, l’état, l’identité et la traçabilité des échantillons sont autant d’éléments facilement vérifiables lors d’une inspection.
Ce que couvre l’Annex 19 révisé
L’Annex 19 fournit des orientations sur le prélèvement et la conservation de reference samples de matières premières, de matériaux de conditionnement et de produits finis, ainsi que de retention samples de produits finis. Il distingue les deux types d’échantillons par leur finalité :
- Les reference samples sont conservés afin qu’une analyse puisse être réalisée si nécessaire pendant la durée de conservation pertinente du lot.
- Les retention samples sont des unités de produit fini entièrement conditionnées, conservées à des fins d’identification, y compris la présentation, le conditionnement, l’étiquetage, la notice, le numéro de lot et la date de péremption.
Pour les produits finis, les deux types peuvent avoir une présentation identique et être donc interchangeables dans de nombreux cas. Toutefois, la justification du site, le modèle d’inventaire et les modalités de mise à disposition doivent démontrer que les deux finalités prévues peuvent être satisfaites lorsqu’un échantillon est demandé.
L’Annex précise également que les enregistrements étayant la traçabilité des échantillons doivent être conservés et mis à la disposition des autorités compétentes. Un local d’échantillons n’est donc pas adéquatement maîtrisé du seul fait que les unités sont physiquement localisables ; l’organisation a également besoin d’une piste d’évidence fiable, depuis le lot et l’opération de conditionnement jusqu’à l’échantillon stocké, son emplacement, son statut et sa destination finale.
Éléments réglementaires : des contrôles fondamentaux qui restent centraux
L’Annex révisé maintient les attentes connues concernant les durées de conservation, les quantités d’échantillons, le stockage et les responsabilités. Les reference et retention samples des produits finis doivent être conservés au moins un an après la date de péremption. Les échantillons de matières premières, à l’exclusion des solvants, gaz ou eau utilisés dans la fabrication, sont conservés au moins deux ans après la libération du produit fini, sauf si le droit d’un État membre impose une durée plus longue ; la durée peut être réduite lorsque la période de stabilité spécifiée du matériau est plus courte. Les matériaux de conditionnement sont conservés pendant la durée de conservation du produit fini concerné.
Un reference sample doit permettre au moins deux séries complètes de contrôles analytiques conformément au Marketing Authorisation File évalué et approuvé par la ou les autorités compétentes concernées. Les reference samples doivent être représentatifs du lot concerné. Lorsque le conditionnement est réalisé au moyen de deux opérations de conditionnement distinctes ou davantage, au moins un retention sample doit être prélevé pour chaque opération, sauf exception justifiée et convenue avec l’autorité compétente concernée.
Les conditions de stockage doivent être conformes à l’autorisation de mise sur le marché, le cas échéant. L’Annex attend aussi que les matériels et équipements analytiques nécessaires aux essais de spécification restent disponibles, ou puissent être obtenus rapidement, jusqu’à un an après la péremption du dernier lot fabriqué.
| Domaine de maîtrise | Point d’attention de l’Annex 19 | Question pratique pour le site |
|---|---|---|
| Finalité de l’échantillon | Analyse ou identification | La stratégie d’échantillonnage permet-elle à la fois l’investigation des réclamations et les analyses complètes lorsque nécessaires ? |
| Traçabilité | Enregistrements disponibles pour les autorités compétentes | L’AQ peut-elle retrouver l’historique lot-échantillon, l’emplacement et le statut sans reconstruction manuelle ? |
| Stockage | Conditions cohérentes avec l’autorisation de mise sur le marché | La cartographie, la surveillance, la gestion des excursions et les contrôles de capacité couvrent-ils chaque emplacement d’échantillons ? |
| Capacité d’essai | Matériels et équipements restent disponibles | La gestion du cycle de vie des méthodes analytiques et des réactifs est-elle reliée à la durée de conservation des échantillons ? |
Ce qui change pour les produits Parallel Imported, Parallel Distributed et Parallel Traded
Le principal contenu nouveau est la section 9, « Reference and Retention Samples for Parallel Imported/Parallel Distributed/Parallel Traded Products ». Elle concerne les produits reconditionnés et clarifie les éléments de preuve attendus de l’opération de reconditionnement.
Des échantillons physiques des matériaux de conditionnement utilisés lors du reconditionnement, tels que les étiquettes, étuis, notices et autres éléments insérés dans l’emballage, doivent être conservés pendant la durée de conservation du produit fini reconditionné. Des reference samples du produit reconditionné ne sont pas requis. Un retention sample du produit fini reconditionné doit en revanche être prélevé pour chaque opération de reconditionnement et conservé au moins un an après la péremption.
Le retention sample doit représenter le produit reconditionné libéré sur le marché et inclure les conditionnements primaire et secondaire. Si l’emballage secondaire n’est pas ouvert, le matériau de conditionnement utilisé doit être conservé. L’Annex autorise un échantillon photographique ou numérique uniquement lorsqu’une conservation physique ne peut raisonnablement être assurée, que la situation est dûment justifiée et qu’un accord préalable a été obtenu de l’autorité compétente.
Lorsque des échantillons photographiques ou numériques électroniques sont utilisés, l’Annex 19 relie explicitement l’intégrité des enregistrements pendant la durée de conservation aux principes de l’Annex 11. L’enregistrement doit permettre un examen visuel complet et une investigation équivalente, présenter les données pertinentes du conditionnement primaire et secondaire, assurer la traçabilité vers le dossier de conditionnement de lot applicable, démontrer les dispositifs de sécurité appliqués et permettre l’identification des informations en braille.
Accords écrits et accessibilité pour le QP
L’Annex 19 exige que les responsabilités de prélèvement et de stockage des échantillons soient définies dans des accords écrits lorsque le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et le site EEE de libération des lots sont des entités juridiques différentes. Il traite également des dispositions lorsque des activités de fabrication ou de libération des lots ont lieu sur des sites autres que celui ayant la responsabilité globale du lot sur le marché de l’EEE.
Le QP qui certifie un lot pour la vente doit s’assurer que les reference et retention samples pertinents sont accessibles à tout moment raisonnable. Ceci est particulièrement important dans les réseaux comprenant des façonniers, importateurs, sites de conditionnement, laboratoires et prestataires tiers de stockage d’échantillons. Un accord techniquement solide qui ne donne pas un accès utilisable pendant une investigation n’apportera pas la maîtrise attendue.
Recommandation GuideGxP : réaliser une évaluation ciblée de la mise en œuvre
Les actions suivantes sont des recommandations pratiques de GuideGxP, et non des exigences réglementaires supplémentaires. Elles visent à aider les organisations à démontrer une transition maîtrisée avant le 24 septembre 2026.
- Cartographier le cycle de vie complet de l’échantillon. Inclure l’échantillonnage, l’étiquetage, le transport, le stockage, la surveillance, la mise à disposition, l’utilisation, la réconciliation, la destruction et la conservation des données. Associer chaque activité à l’entité juridique et au site autorisé GMP qui l’exécute.
- Segmenter le portefeuille. Identifier les produits finis conventionnels, les produits importés, les produits relevant d’un accord MRA opérationnel, les configurations de conditionnement multisites et les produits Parallel Imported, Parallel Distributed et Parallel Traded. Ne pas présumer qu’un seul flux de travail SOP couvre adéquatement chaque modèle.
- Revoir les plans d’échantillonnage au regard des informations produit approuvées. Confirmer la durée de conservation, la quantité, la configuration de conditionnement, les conditions de stockage et la capacité d’essai par rapport à l’autorisation de mise sur le marché concernée et aux spécifications en vigueur.
- Évaluer les enregistrements numériques d’échantillons selon les principes de l’Annex 11. Pour tout modèle de conservation photographique ou numérique, évaluer la gouvernance de l’accès, de l’attribution, de l’exhaustivité, de la revue, de la conservation sécurisée, de la récupération, de la sauvegarde et du contrôle des changements. Documenter comment l’enregistrement soutient l’examen visuel requis et la traçabilité du lot.
- Mettre à jour les accords qualité et circuits d’escalade. Rendre non ambiguës les responsabilités, les emplacements de stockage, les délais cibles de mise à disposition, les interactions avec les autorités et les dispositions de clôture. Tester le processus au moyen d’un scénario réaliste de réclamation ou d’investigation d’étiquetage.
- Former les interfaces opérationnelles. L’AQ, le QP, le CQ, le conditionnement, l’entreposage, la supply chain et les Affaires réglementaires doivent comprendre quels enregistrements et échantillons physiques relèvent de leur responsabilité et ce qui doit être rapidement disponible lors d’une inspection ou d’une investigation.
Éléments de preuve prêts pour l’inspection
Un dossier de préparation efficace doit permettre au site de présenter une analyse des écarts à jour, des contrôles de changements approuvés, des SOP et plans d’échantillonnage révisés, des accords écrits mis à jour, des preuves de formation, des preuves de qualification et de surveillance du stockage, des enregistrements d’inventaire et de traçabilité, ainsi qu’une évaluation documentée de toute approche de conservation numérique. Pour les opérations de Parallel Trade, il doit également mettre à disposition la justification et l’accord de l’autorité compétente lorsqu’un retention sample physique n’est pas raisonnablement conservé.
L’Annex 19 révisé doit être considéré comme une occasion de vérifier si la gouvernance des échantillons fonctionne au-delà des frontières organisationnelles. Le résultat de mise en œuvre le plus robuste n’est pas une procédure révisée seule, mais une capacité démontrable à retrouver le bon échantillon et l’enregistrement associé, dans le bon état, lorsque la qualité du produit ou la protection du patient l’exige.
