L'annexe 21 des BPF (EU GMP Annex 21) est l'annexe d'EudraLex Volume 4 qui encadre l'importation de médicaments depuis les pays tiers vers l'UE/EEE. Adoptée par la Commission européenne le 16 février 2022 (C(2022) 843 final) et applicable depuis le 21 août 2022, elle résume les exigences BPF applicables aux titulaires d'une Manufacturing Import Authorisation (MIA) et clarifie qui fait quoi entre le site d'importation physique et le site de certification QP. Pour la QA, les QP et la supply chain, c'est le texte de référence pour rendre défendable en audit chaque lot qui franchit la frontière de l'Union.
Annexe 21 et importation de médicaments : champ d'application
L'annexe 21 s'applique aux titulaires de MIA qui importent des médicaments à usage humain, vétérinaire et expérimental (IMP) depuis l'extérieur de l'UE/EEE. Deux exclusions sont à connaître par cœur, car les inspecteurs les utilisent pour tester la maîtrise du périmètre :
- les produits qui entrent dans l'UE/EEE destinés exclusivement à l'exportation, ni transformés ni libérés pour le marché de l'Union, sont hors champ ;
- les transactions fiscales (changements de propriété sans mouvement physique du produit) ne relèvent pas de l'annexe : « importation » signifie faire entrer physiquement un médicament depuis l'extérieur du territoire UE/EEE.
Les autres chapitres et annexes du guide BPF de l'UE restent applicables « le cas échéant » : l'annexe 21 ne remplace ni le chapitre 1 (système qualité pharmaceutique), ni le chapitre 7 (activités externalisées), ni l'annexe 16 (certification QP) ; elle les référence et les spécialise pour le flux d'importation.
Les deux sites porteurs de responsabilités d'importation
Le principe cardinal de l'annexe (§2.1) : la certification ou la confirmation du lot n'intervient qu'après l'importation physique et le dédouanement sur le territoire douanier d'un État UE/EEE. L'annexe identifie deux sites aux responsabilités distinctes, tous deux nécessairement couverts par une MIA :
- Site d'importation physique : il réceptionne le produit, le place en quarantaine après réception jusqu'à sa libération (§4.2) et conserve, au minimum, la documentation de transport et de réception (§5.1.2) ;
- Site de certification QP (ou de confirmation QP, pour les vracs et intermédiaires destinés à une transformation ultérieure) : c'est le centre de gravité de l'annexe, responsable de la certification du lot, de la Product Quality Review et de la qualification du fabricant du pays tiers.
En pratique, les deux rôles peuvent coïncider sur le même site ou être répartis entre des entités différentes, y compris dans des États membres différents : c'est le scénario le plus délicat, car la QP qui certifie doit pouvoir reconstituer toute la chaîne — du site d'expédition d'origine à l'entrepôt douanier — avec des preuves documentaires, pas des déclarations. Les vracs et intermédiaires importés peuvent subir une fabrication complémentaire avant certification ou confirmation QP.
La fabrication dans le pays tiers doit être conduite selon le guide BPF de l'UE ou des normes équivalentes, en conformité avec l'AMM (ou la CTA) et l'accord qualité, et la responsabilité globale de la mise sur le marché reste au titulaire de l'AMM (§2.2-2.3). Les accords écrits entre sites, MAH ou promoteur suivent le chapitre 7.
Ceux qui travaillent sur l'importation et la libération des lots le savent : les interprétations changent plus vite que les procédures. The Pragmatic GMP, la newsletter hebdomadaire gratuite de GuideGxP, apporte chaque semaine actualités réglementaires et outils pratiques sur les BPF, la QP et la supply chain directement dans votre boîte mail.
Analyses à l'importation et certification QP
Le §2.4 réaffirme l'obligation clé : la QP doit s'assurer que chaque médicament importé a été fabriqué selon le guide BPF de l'UE ou des normes équivalentes reconnues et, pour les produits disposant d'une AMM, qu'il a été analysé à l'importation dans l'Union, sauf accords appropriés entre l'UE et le pays tiers, tels qu'un Mutual Recognition Agreement (MRA) ou un ACAA. Les analyses réalisées dans l'État UE/EEE doivent couvrir tous les essais nécessaires pour démontrer la conformité aux spécifications de l'AMM (§2.5).
Un point souvent sous-estimé : les résultats des analyses d'importation doivent être comparés au certificat d'analyse du fabricant du pays tiers. Les écarts et résultats hors tendance doivent être documentés et investigués, et cette comparaison alimente la PQR. Lorsque l'échantillonnage est réalisé dans le pays tiers selon les conditions de l'annexe 16, la PQR doit inclure l'évaluation de la base sur laquelle on continue de s'appuyer sur cette pratique, ainsi que la revue des déviations de transport jusqu'au point de certification.
Système qualité, Product Quality Review et documentation
Chaque site impliqué dans l'importation doit disposer d'un système qualité pharmaceutique conforme au chapitre 1 et proportionné aux activités exercées (§3.1). La PQR incombe au site responsable de la certification QP, y compris pour les produits importés pour transformation ultérieure destinés à l'export, à l'exception des IMP (§3.2). Sur le plan documentaire, la règle la plus citée en inspection est le §5.1 : la documentation complète du lot doit être disponible pour le titulaire MIA responsable de la certification au moment même de la certification — le projet disait un plus souple « should have access » ; le texte final en fait une obligation.
| Documentation | Où elle doit être disponible | Référence |
|---|---|---|
| Détails du transport et de la réception du produit | Site d'importation physique | §5.1.2 |
| Documentation complète du lot | Site de certification QP, au moment de la certification | §5.1 |
| Commandes, bons de livraison, itinéraire et relevés de température, documents douaniers | Site de certification QP | §5.1.3 |
| Preuves de qualification et audits périodiques sur site du fabricant du pays tiers | Site de certification QP | §5.4 |
| Réconciliation des lots subdivisés et importés séparément | Site de certification QP | §5.5 |
Le site de certification doit également s'assurer que le fabricant du pays tiers applique une politique d'archivage équivalente aux exigences de l'UE (§5.2) et que dossiers de lot et certificats sont dans un format compréhensible pour l'importateur (§5.3).
Opérations : stabilité, dispositifs de sécurité et échantillons
Le chapitre Opérations confie au site de certification QP trois garde-fous opérationnels : le programme de stabilité on-going selon le chapitre 6, externalisable vers un site hors UE uniquement si la QP dispose de toutes les informations nécessaires pour garantir la qualité dans le temps (§6.1) ; la vérification que les dispositifs de sécurité sont apposés sur le conditionnement lorsque requis (§6.2) ; et les échantillons de référence et de conservation selon l'annexe 19 (§6.3). Pour les réclamations, défauts qualité et rappels, le §7.1 exige des dispositions contractuelles adéquates entre les sites importateurs, le fabricant du pays tiers et le MAH ou promoteur, en ligne avec le chapitre 8.
Recommandation GuideGxP
Trois actions concrètes pour aborder sereinement le prochain audit. Un : cartographier le flux d'importation lot par lot, en identifiant formellement le site d'importation physique et le site de certification QP, et vérifier que les deux MIA couvrent les activités réellement exercées. Deux : construire une checklist documentaire à partir du tableau ci-dessus et la tester sur un lot réel — la question « pouvez-vous me montrer les documents douaniers et les relevés de température de ce lot ? » est un classique des inspections. Trois : formaliser dans le système qualité la comparaison systématique entre résultats des analyses d'importation et CoA du fabricant, avec des critères d'investigation explicites pour les résultats hors tendance.
Pour aller plus loin : le guide GuideGxP Qualified Person (QP) — Guide opérationnel de l'annexe 16, certification et libération des lots couvre tout le processus de certification, importation comprise, avec un toolkit de modèles prêts à l'emploi pour QP et QA.
