Évaluation du risque nitrosamines : depuis 2018, l'année de l'affaire valsartan-NDMA, ces mots font partie intégrante du vocabulaire de l'assurance qualité, des affaires réglementaires et des Qualified Persons. Aujourd'hui, l'évaluation du risque nitrosamines n'est plus une activité exceptionnelle liée à une crise, mais une exigence permanente : chaque titulaire d'AMM et chaque demandeur doit démontrer, dans un document structuré et défendable, qu'il a évalué le risque de formation ou de contamination par des N-nitrosamines dans ses produits. Dans cet article, nous voyons comment construire l'évaluation pas à pas, quelle structure donner au modèle, quelles limites appliquer selon l'approche CPCA et quelles sont les erreurs que les inspecteurs relèvent le plus souvent.
Pourquoi l'évaluation du risque nitrosamines est obligatoire
Les N-nitrosamines sont classées comme cancérogènes probables pour l'homme et certaines, comme la NDMA et la NDEA, comptent parmi les mutagènes les plus puissants connus. Après le rappel de nombreux lots de sartans, de ranitidine et de metformine, l'EMA a conduit une révision au titre de l'Article 5(3) du Règlement 726/2004, conclue par l'avis du CHMP de 2020. Depuis, l'obligation est généralisée : l'évaluation du risque concerne tous les médicaments à usage humain, avec des principes applicables aussi bien aux produits de synthèse chimique qu'aux produits biologiques. La référence opérationnelle est le document de questions-réponses EMA/409815/2020, mis à jour en continu (la révision 22 date de mai 2025), complété par les pages du CMDh/HMA pour les produits autorisés au niveau national.
Le cadre réglementaire : EMA, CMDh et FDA
Le dispositif européen se compose du Q&A et de trois annexes techniques : l'Appendice 1 liste les limites d'apport acceptable (AI) déjà établies pour chaque nitrosamine ; l'Appendice 2 décrit le Carcinogenic Potency Categorisation Approach (CPCA) pour dériver l'AI des nitrosamines sans données expérimentales, y compris les NDSRI (nitrosamines liées à la substance active) ; l'Appendice 3 définit les conditions de l'Enhanced Ames Test. Le CMDh publie également les modèles officiels de réponse pour le Step 1 (« risk identified » et « no risk identified »), qu'il est judicieux d'utiliser comme ossature de son propre dossier. Côté américain, la FDA a consolidé ses attentes dans la guidance « Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs » (Révision 2, septembre 2024) et dans une guidance dédiée aux limites d'apport recommandées pour les NDSRI. Les principes généraux restent ceux de l'ICH M7(R2) sur les impuretés mutagènes.
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Les trois étapes de la call for review
La procédure européenne s'articule en trois étapes, et la même logique peut être réutilisée pour chaque nouveau produit ou variation :
- Étape 1 – Évaluation du risque : analyse documentaire du procédé, des matières premières, des excipients, du conditionnement et de la chaîne d'approvisionnement pour identifier les causes racines plausibles de formation ou de contamination. Le résultat est binaire : risque identifié ou absence de risque.
- Étape 2 – Analyses confirmatoires : si un risque est identifié, les lots sont analysés avec des méthodes sensibles (typiquement LC-MS/MS ou GC-MS), avec une LOQ adaptée aux limites applicables.
- Étape 3 – Variation : si la présence est confirmée au-dessus des limites, des mesures correctives sont mises en œuvre (reformulation, changement de fournisseur, contrôles en spécification) via une variation de l'AMM.
Les échéances initiales de la call for review sont passées (pour les médicaments chimiques, l'étape 3 devait être cloturée avant le 1er octobre 2023), mais les obligations restent pleinement en vigueur : chaque nouvelle demande d'AMM, chaque variation pertinente et chaque nouvelle information sur les causes racines exige une évaluation actualisée, et les actions correctives doivent être mises en œuvre dans les trois ans suivant l'établissement d'une nouvelle limite AI.
Comment structurer le modèle d'évaluation du risque
Une évaluation du risque nitrosamines défendable en audit contient au moins ces sections :
- Objet et identification du produit : nom, AMM, forme pharmaceutique, dose maximale journalière (nécessaire pour convertir l'AI en ppm).
- Description du procédé : voie de synthèse de la substance active, réactifs et solvants (attention aux nitrites et aux amines secondaires ou tertiaires), solvants recyclés, conditions de réaction.
- Analyse des causes racines : pour chaque cause connue — agents nitrosants plus amines vulnérables, solvants et catalyseurs contaminés, matériaux recyclés, contamination croisée, excipients contenant des traces de nitrites, eau, conditionnement primaire — documenter si elle est plausible dans votre cas.
- Évaluation des NDSRI : si la substance active ou ses impuretés contiennent des amines vulnérables, évaluer la nitrosation possible de la substance active elle-même.
- Conclusion et limites applicables : AI de l'Appendice 1 ou du CPCA, conversion en concentration, comparaison avec la capacité analytique.
- Décision et suivi : résultat de l'étape 1, plan d'analyses confirmatoires le cas échéant, revue périodique dans la revue qualité produit (PQR) et le change control.
Limites d'apport acceptable : l'approche CPCA
Pour les nitrosamines sans données de cancérogénicité, l'AI est déterminée avec le CPCA, qui attribue une catégorie de puissance selon les caractéristiques structurelles de la molécule (activation en alpha, groupes désactivants, encombrement stérique) :
| Catégorie CPCA | Puissance prédite | Limite AI (ng/jour) |
|---|---|---|
| 1 | Puissance maximale | 18 |
| 2 | Puissance élevée | 100 |
| 3 | Puissance intermédiaire | 400 |
| 4 | Puissance faible | 1500 |
| 5 | Puissance très faible | 1500 |
Pour les nitrosamines disposant de données robustes, ce sont les AI de l'Appendice 1 qui s'appliquent : par exemple 96 ng/jour pour la NDMA et 26,5 ng/jour pour la NDEA. Lorsque plusieurs nitrosamines coexistent dans le même produit, le risque doit être évalué de manière cumulative, et pour des durées de traitement limitées le Q&A admet des approches less-than-lifetime. Dans tous les cas, la limite en ppm dépend de la dose maximale journalière : une AI de 18 ng/jour pour une dose de 600 mg/jour signifie 0,03 ppm — un niveau que la méthode analytique doit réellement pouvoir détecter.
Les erreurs que les inspecteurs relèvent le plus souvent
Trois faiblesses reviennent dans les constats : des évaluations « photocopies » du fournisseur de substance active, sans évaluation du produit fini (excipients, eau, conditionnement, stabilité) ; des conclusions d'« absence de risque » non étayées par des preuves documentaires sur la chaîne d'approvisionnement ; et un défaut de maintenance du document, jamais mis à jour après un change control, un changement de fournisseur ou une nouvelle révision du Q&A. L'évaluation du risque nitrosamines est un document vivant : elle doit être citée dans la revue qualité produit et réexaminée à chaque variation pertinente.
Recommandation GuideGxP
Traitez l'évaluation du risque nitrosamines comme un véritable processus de gestion du risque qualité, pas comme une formalité ponctuelle : désignez un responsable, définissez un déclencheur de revue dans le change control, utilisez les modèles du CMDh comme format de réponse et tenez à jour un tableau maître avec AI, catégorie CPCA et statut de chaque produit du portefeuille. En audit, la capacité à montrer la chaîne complète — cause racine, limite, donnée analytique, décision — vaut plus que cent pages de préambules réglementaires.
Pour aller plus loin : le guide GuideGxP Impuretés élémentaires, mutagènes et nitrosamines : le risk assessment selon ICH Q3D et M7 inclut le parcours opérationnel complet PDE/TTC/CPCA avec des toolkits Excel et Word prêts à l'emploi.
