Purified Water vs WFI : comment choisir la qualité d'eau adaptée à chaque usage pharmaceutique

Lors d'une inspection, la question qui ouvre le chapitre eau n'est presque jamais « quelle qualité d'eau utilisez-vous ? ». C'est « pourquoi cette qualité, pour cet usage, et où est-ce écrit ? ». La première se referme sur une spécification ; la seconde exige une justification documentée reliant chaque point d'utilisation à la qualité d'eau affectée, à la source qui la fonde et à la preuve que cette qualité est réellement délivrée à ce point.

Sur la plupart des sites, la spécification existe ; la justification, non : elle vit dans la mémoire de celui qui a conçu l'installation dix ans plus tôt. Il en découle deux défauts symétriques et tout aussi coûteux. La sur-spécification, avec de la WFI distribuée partout « par sécurité », multiplie les consommations, les surfaces à sanitiser, les points de prélèvement et les déviations à investiguer. La sous-spécification emploie de la Purified Water à une étape où le résidu se retrouve dans le produit fini, sans que personne ait évalué la contribution en charge microbienne et en endotoxines.

Cet article traite du critère de choix, pas de la technologie de production : comment construire et maintenir une matrice usage → qualité d'eau → justification → preuve documentaire qui tienne devant une inspection en Europe et aux États-Unis.

Le problème n'est pas de choisir : c'est de démontrer pourquoi

Le choix de la qualité d'eau est une décision qualité, pas une décision d'ingénierie. L'erreur récurrente consiste à inverser l'ordre : on regarde ce que l'installation sait délivrer et on rédige la spécification en conséquence. C'est le chemin inverse de celui attendu, et il produit une documentation qui décrit l'existant au lieu de le justifier.

Le bon chemin part de l'usage. Pour chaque point, on établit ce que fait l'eau : elle entre dans le produit, elle touche le produit, elle touche une surface qui touchera le produit, ou elle reste dans une utilité sans contact. De cette classification découle la qualité minimale, de la qualité les spécifications internes, des spécifications la surveillance, l'échantillonnage et les critères de libération. Si la chaîne n'est pas écrite, chaque maillon est une affirmation sans support.

C'est la logique qui gouverne aussi la rédaction des URS d'un système d'eau : l'URS ne devrait pas naître avant la matrice des usages, car c'est elle qui définit combien de boucles sont nécessaires, de quelle qualité et avec quels points d'utilisation.

Ce qu'une monographie définit, et ce qu'elle ne définit pas

Le malentendu le plus répandu consiste à croire que la monographie de pharmacopée indique quand utiliser telle qualité d'eau. Elle ne le dit pas : elle définit ce que cette eau doit être, pas où elle doit être employée. La correspondance usage → qualité se trouve ailleurs, et en UE et aux États-Unis elle ne se trouve pas au même endroit.

USP : deux définitions brèves, deux attributs contrôlés

La monographie USP Purified Water énonce : « Purified Water is water obtained by a suitable process. It is prepared from water complying with the U.S. EPA National Primary Drinking Water Regulations or with the drinking water regulations of the European Union or of Japan, or with the WHO Guidelines for Drinking Water Quality. It contains no added substance. »

La monographie USP Water for Injection énonce : « Water for Injection is water purified by distillation or a purification process that is equivalent or superior to distillation in the removal of chemicals and microorganisms. »

Aucune des deux ne mentionne l'usage : elles rattachent la qualité à l'eau d'alimentation et au procédé de purification. Qui chercherait dans ces lignes l'autorisation d'utiliser de la PW pour un parentéral ne la trouvera pas, ni dans un sens ni dans l'autre.

Les attributs réellement contrôlés par les deux monographies sont la conductivité, selon le chapitre USP <645>, et le carbone organique total, selon le chapitre USP <643>. Le <645> possède une structure séquentielle en trois étapes, dont l'étape 2 est la voie hors ligne et l'étape 3 ajoute un électrolyte neutre (KCl) pour augmenter la force ionique et mesurer le pH avec exactitude ; les valeurs numériques applicables doivent être lues dans le chapitre en vigueur et ne sont pas reproduites ici. Le <643> travaille sur la différence entre la réponse de l'échantillon et celle de l'eau de référence et précise qu'il ne fixe pas la fréquence du system suitability test : celle-ci relève de l'analyse de risque de l'utilisateur.

Ce qui change vraiment la manière de rédiger une spécification est toutefois ailleurs, et l'USP l'énonce directement : « Because of the various uses of these waters, microbial requirements are not included in these monographs. » Le pH, les nitrates et les métaux lourds ne sont plus des exigences USP pour ces eaux. La conséquence est lourde : « eau conforme USP » n'est pas une spécification microbiologique, et un document qui se limite à cette formule n'a défini aucun critère microbiologique.

Ph. Eur. : des monographies distinctes et un chapitre supprimé

Côté européen, la structure est différente. Les monographies pertinentes sont 0008 Water, purified, 0169 Water for injections et 2249 Water for preparation of extracts, cette dernière distincte et liée à un emploi spécifique : sa seule existence montre que la logique compendiale européenne s'organise par destination d'usage et non selon une échelle générique de pureté.

La 0169 a été révisée par une décision adoptée à la 154e session de la Commission européenne de pharmacopée (mars 2016), effective au 1er avril 2017, afin d'autoriser la production de WFI par un procédé de purification équivalent à la distillation. Il en découle un changement d'architecture des qualités : la monographie 1927 Water, highly purified a été supprimée par décision de la 160e session (mars 2018), effective au 1er avril 2019, devenue redondante précisément du fait de la révision de 0169.

La logique mérite d'être comprise, car la HPW continue d'apparaître dans les documents des sites qui ne l'ont pas intégrée. C'était une qualité intermédiaire : comparable à la WFI mais accessible par des voies non distillatoires, pour les emplois où la WFI n'était pas imposée. Dès lors que les procédés équivalents à la distillation ont été admis, cette qualité a perdu sa fonction. Aujourd'hui, l'échelle compendiale Ph. Eur. pertinente pour ce choix est PW et WFI, et une spécification émise après le 1er avril 2019 qui affecte « Highly Purified Water » à un point d'utilisation, sans note de transition, constitue un défaut documentaire.

Les attributs chimiques sont régis par les chapitres généraux 2.2.38 Conductivity et 2.2.44 Total organic carbon in water for pharmaceutical use. Le facteur C recombinant (rFC) est admis pour l'essai des endotoxines bactériennes dans les monographies eau, par décision de la 175e session (mars 2023), Suppl. 11.4, mise en œuvre au 1er avril 2024. Les limites numériques des monographies, y compris la limite en endotoxines de 0169, doivent être lues dans l'édition en vigueur et ne sont pas reproduites ici.

Les monographies bougent, et presque aucune matrice ne l'anticipe. Dans l'édition en vigueur en août 2026 — 12e éd., Issue 12.3, applicable depuis le 1er juillet 2026 — l'essai du COT a remplacé celui des substances oxydables dans la sterilised water for injections, avec révision de 0169, 0008 et 2.2.44 ; 0169 et 0008 ont été de nouveau révisées dans l'Issue 13.1, avec mise en œuvre au 1er janvier 2027. Une matrice qui cite des monographies sans veille réglementaire et sans change control vieillit toute seule.

Exigence compendiale et exigence GMP ne sont pas la même chose

L'exigence compendiale est l'ensemble des attributs de la monographie : elle dit ce que cette eau doit être pour s'appeler Purified Water ou Water for Injection. L'exigence GMP de maîtrise du système concerne au contraire la capacité de l'installation à délivrer cette eau de façon reproductible, et elle vit dans les GMP, pas dans la pharmacopée. L'Annexe 1 d'EudraLex Volume 4, en application depuis le 25 août 2023, place au point 2.5(v) la qualité de l'eau parmi les éléments de la Contamination Control Strategy ; au point 6.10 elle exige que la WFI soit produite à partir d'une eau conforme à des spécifications définies en qualification ; au point 6.15 que les systèmes WFI intègrent une surveillance continue telle que COT et conductivité.

Aucune de ces exigences ne figure dans une monographie : ce sont des obligations de système déclenchées par la qualité retenue. Choisir la WFI pour un point d'utilisation ne consiste pas seulement à relever une spécification, mais à importer un ensemble d'obligations de conception, de qualification et de surveillance continue du COT et de la conductivité à financer pendant toute la vie de l'installation. C'est pourquoi la sur-spécification n'est pas un choix prudent et neutre : c'est un coût de conformité permanent.

Côté microbiologique, la séparation est encore plus nette. Le chapitre USP <1231> Water for Pharmaceutical Purposes, officiel depuis le 1er décembre 2021, est un chapitre informatif : une numérotation supérieure à 1000 le rend non contraignant. Il indique des niveaux d'action — 100 ufc/mL pour la Purified Water et 10 ufc/100 mL pour la Water for Injection — décrits comme des niveaux au-dessus desquels l'eau est impropre à l'usage et qui déclenchent une investigation. Ce ne sont pas des limites compendiales : l'USP demande aux utilisateurs d'établir des spécifications internes ou des niveaux microbiens de fitness for use. Les citer comme « limites USP » est une erreur de qualification de la source, et elle est relevée ; les reporter comme niveaux d'action internes, approuvés après comparaison avec les données de qualification et de tendance du site, est correct. La valeur peut coïncider, la justification non, et c'est la justification qui est demandée. Le sujet est développé dans l'article sur le contrôle microbiologique et des endotoxines en PW et WFI.

L'usage prévu : le critère premier selon la ligne directrice EMA

La ligne directrice EMA/CHMP/CVMP/QWP/496873/2018 Guideline on the quality of water for pharmaceutical use, en vigueur depuis le 1er février 2021 en remplacement de CPMP/QWP/158/01 de 2002, est le document qui, en Europe, relie explicitement l'usage à la qualité minimale. C'est la source à citer dans la colonne « justification » de la matrice, avec une référence de section précise.

Section 5.1 — l'eau comme excipient

La section 5.1 contient un tableau indiquant la qualité minimale d'eau lorsque l'eau est un excipient du produit, en distinguant produits stériles et non stériles et selon la voie d'administration. Son contenu détaillé n'est pas reproduit ici : il doit être lu dans la ligne directrice et reporté dans la matrice avec la citation exacte.

Ce qui compte sur le plan méthodologique, c'est la structure du critère : la qualité ne dépend ni de la taille du lot, ni de l'atelier, ni de l'installation disponible, mais de deux variables qui appartiennent au dossier et non à l'ingénierie. Une matrice qui affecte une qualité sans indiquer, pour chaque ligne, le produit, son caractère stérile ou non stérile et la voie d'administration n'est pas vérifiable, car les entrées de la décision manquent.

La ligne directrice définit en outre une qualité minimale : utiliser une qualité supérieure est admis ; ce qui ne l'est pas, c'est de le faire sans en avoir conscience, car la qualité supérieure entraîne des obligations de système et des coûts que quelqu'un devra supporter.

Section 5.2 — substances actives et formes pharmaceutiques

La section 5.2 traite de l'eau employée dans la fabrication des substances actives et des formes pharmaceutiques et reconnaît un principe que la 5.1 ne couvre pas : dans les étapes initiales de la synthèse, des qualités d'eau inférieures sont admises. C'est la reconnaissance formelle du fait que le risque n'est pas uniforme le long du procédé.

Dans la matrice, la colonne « étape » n'est donc pas décorative. Deux prélèvements alimentant le même réacteur peuvent légitimement porter des qualités différentes si l'un dessert une étape initiale de synthèse et l'autre une étape en aval de laquelle il n'existe plus d'étape capable d'éliminer la contribution de l'eau. La question qui tranche est toujours la même : entre ce point et le produit fini, qu'est-ce qui élimine ce que l'eau introduit ? Si la réponse est « rien », la qualité doit être alignée sur celle de l'eau excipient.

Qui adopte une WFI produite par voie non distillatoire doit considérer une implication supplémentaire : la révision de 0169 reprise en section 4.2 admet l'osmose inverse simple ou double passage couplée à l'EDI, à l'ultrafiltration ou à la nanofiltration, mais exige la notification préalable à l'autorité GMP de surveillance avant d'introduire la RO. C'est la raison pour laquelle le choix de la qualité doit être partagé avec les Affaires Réglementaires avant de l'être avec le service technique. La comparaison des deux voies est traitée dans l'article sur la production de WFI par membrane comparée à la distillation.

Les rôles opérationnels de l'eau : quatre questions différentes

L'eau comme excipient

C'est le cas le plus simple, car la ligne directrice répond directement. L'eau entre dans la formulation, reste dans le produit fini, contribue au profil d'impuretés et, pour les parentéraux, à la charge en endotoxines. La qualité se lit dans le tableau de la section 5.1 et la ligne se referme sur la référence au dossier et à la spécification produit.

L'eau comme auxiliaire de procédé

Ici, la décision est moins automatique. L'eau n'est pas déclarée comme composant de la formulation mais elle touche le produit ou l'intermédiaire : eau de granulation ensuite éliminée au séchage, eau pour solutions tampons, pour la réhydratation d'un intermédiaire, pour les transferts. La formulation ne la contient pas, mais ses résidus non volatils et ses endotoxines demeurent.

Le critère opérationnel est celui du résidu : on évalue ce qui, de l'eau, survit au procédé. Les endotoxines ne sont pas éliminées par un séchage ; la charge microbienne peut être réduite par une étape ultérieure, les produits du métabolisme microbien non. Si aucune étape en aval ne possède une capacité d'élimination démontrée, la qualité doit être traitée comme celle de l'eau excipient, et la ligne doit indiquer à quelle étape l'élimination est attribuée et sur quelle preuve. Sinon, « de toute façon elle est éliminée ensuite » reste une affirmation sans support.

L'eau de nettoyage

L'eau de lavage n'est pas homogène : des phases différentes d'un même cycle tolèrent des qualités différentes. Le prélavage et les rinçages intermédiaires éliminent les résidus grossiers et le détergent et ne sont pas le dernier contact avec la surface : la qualité peut être inférieure, à condition que la transition vers la qualité supérieure soit définie, justifiée et vérifiable dans le cycle. Il faut aussi recenser l'eau servant à préparer les solutions détergentes et désinfectantes, souvent absente de la matrice alors qu'elle est en contact direct avec des surfaces produit.

Le rinçage final

Le rinçage final est la seule phase où l'eau est la dernière chose à toucher la surface avant que celle-ci ne touche le lot suivant : tout ce qu'elle laisse — résidu non volatil, charge microbienne, endotoxines — devient partie du profil de contamination de ce lot.

Il faut dire clairement que les sources réglementaires citées dans cet article ne fixent pas la qualité d'eau du rinçage final. Le critère qui suit est une good engineering practice largement adoptée, à étayer par une analyse de risque du site et non par une citation normative : la qualité de l'eau de rinçage final devrait être au moins égale à celle exigée pour l'eau en contact avec le produit fabriqué sur cet équipement. La justification doit s'appuyer sur des preuves — échantillons de rinçage de la validation de nettoyage, données de tendance de la boucle, temps d'attente entre fin de cycle et utilisation, conditions de stockage de l'équipement propre. Sans ces données, le choix reste une opinion, quelle que soit la qualité retenue.

Produits stériles et non stériles : ce qui change dans la justification

Pour les produits non stériles, la question dominante est la présence de micro-organismes objectionable, c'est-à-dire pertinents pour cette voie d'administration et pour ce patient : le dénombrement total est un indicateur, l'identification est l'information. Pour les produits stériles s'ajoute un attribut sans équivalent : les endotoxines bactériennes ne sont éliminées ni par la stérilisation terminale ni par la filtration stérilisante et ne sont pas rattrapables en aval. Un système qui stérilise correctement mais part d'une eau à charge endotoxinique non maîtrisée produit des lots stériles et non conformes.

Les GMP américaines situent cette distinction dans le 21 CFR 211.113 : le paragraphe (a) exige des procédures écrites pour prévenir la contamination par des micro-organismes objectionable dans les produits non stériles, le paragraphe (b) des procédures pour prévenir la contamination microbiologique dans les produits stériles. Il n'y a pas de chiffre : il y a l'obligation d'avoir une procédure et de la rendre efficace. Le chiffre, c'est le site qui l'écrit.

Différences régionales : la divergence porte sur l'endroit où se trouve la règle

Un site qui fournit les deux marchés ne gère pas deux échelles de pureté différentes, mais deux architectures réglementaires différentes. Le tableau ne reprend que les différences vérifiées dans les sources citées.

Pour les marchés se référant à l'OMS, le document applicable est WHO TRS 1033, Annexe 3 (2021) Good manufacturing practices: water for pharmaceutical use, qui a remplacé TRS 970 Annexe 2 de 2011 : si le site est impliqué dans une préqualification ou fournit des marchés qui l'adoptent, la colonne « référence » de la matrice doit le prévoir explicitement.

Construire la matrice usage → qualité → justification → preuve

La matrice est un document contrôlé, pas un tableur d'atelier : elle a un propriétaire, une fréquence de revue, un lien avec le change control et une réconciliation démontrable avec le P&ID et les dossiers de lot types.

Étape 1 — recensement

On part de la liste complète des points d'utilisation, tirée du P&ID et réconciliée avec les dossiers de lot et les procédures de nettoyage. C'est l'étape qui échoue le plus souvent, et toujours de la même manière : les points qui n'appartiennent pas à la production manquent. Préparation des détergents, lavage des composants, lavage de la verrerie de laboratoire, utilités annexes, points installés pour un produit abandonné et jamais déposés. Un point non recensé est un point non spécifié et non prélevé.

Étape 2 — classification du rôle

Chaque entrée est classée comme excipient, auxiliaire de procédé, nettoyage intermédiaire, rinçage final, usage analytique ou utilité sans contact. La classification doit être motivée en une ligne de texte, non laissée implicite dans le nom du point.

Étape 3 — affectation de la qualité minimale

Pour les entrées couvertes par les sections 5.1 ou 5.2, la qualité se lit dans la ligne directrice et se reporte avec la citation précise. Pour les entrées non couvertes — typiquement nettoyage, rinçage final et usage analytique — la qualité se détermine par une analyse de risque structurée, cohérente avec l'approche décrite dans l'article sur le quality risk management appliqué aux systèmes d'eau.

Étape 4 — justification et preuve

Chaque ligne se referme sur les deux colonnes inspectables : la justification, avec source et référence précise, et la preuve documentaire démontrant que cette qualité est réellement délivrée à ce point. La preuve n'est pas la spécification : c'est le rapport de qualification, l'enregistrement de surveillance, la donnée de tendance, le rapport de validation de nettoyage.

Le schéma ci-dessous est le format minimal d'une ligne. Les colonnes de la qualité et de la justification restent à compléter : leur contenu dépend de la lecture de la ligne directrice et des données du site, et aucun tableau générique ne peut s'y substituer.

Pour les entrées que la ligne directrice ne couvre pas, un critère explicite est nécessaire. La matrice ci-dessous énumère les critères à évaluer ; la colonne des poids est volontairement vide, car la pondération dépend du portefeuille produits, de la criticité des patients et de l'architecture de l'installation, et doit être attribuée et approuvée par le site.

Exemple d'application : Site Delta

Site Delta est un site fictif, utilisé ici comme exemple. Il fabrique une solution orale non stérile et un lyophilisat parentéral, avec une boucle PW desservant tout l'établissement et une boucle WFI limitée à la zone stérile. La question naît au lavage des équipements : le rinçage final des équipements de la zone stérile est alimenté par la boucle PW, suite à une décision prise en phase de conception et jamais formalisée.

Le recensement fait apparaître trois points absents de toute liste : la préparation de la solution détergente, un point résiduel d'un produit abandonné et le lavage de la verrerie de laboratoire. Les deux premiers entrent dans la matrice, le troisième est classé en usage analytique avec ses propres critères, et le point résiduel ouvre un change control pour dépose physique.

Pour l'eau excipient, la qualité se lit dans le tableau de la section 5.1 : pour le lyophilisat selon la voie parentérale, pour la solution orale selon la voie orale et le caractère non stérile du produit. Les deux lignes se referment sans discussion.

Le rinçage final n'est pas couvert par le tableau. L'équipe applique la matrice des critères, attribue les poids selon son portefeuille et vérifie le critère décisif : entre le résidu de rinçage et le lyophilisat, il n'existe aucune étape d'élimination des endotoxines. La conclusion est d'aligner le rinçage final des équipements dédiés au lyophilisat sur la qualité de l'eau excipient, en étendant la boucle WFI au lavage des équipements comme change control à impact conception et qualification.

Le point marquant n'est pas la conclusion, qui sur un autre site pourrait être différente et tout aussi défendable. C'est que la justification existe désormais, cite sa source, s'appuie sur des données de validation de nettoyage et de tendance, et est traçable jusqu'à un change control. Auparavant, il n'y avait qu'une pratique.

Erreurs fréquentes

• Écrire « eau conforme USP » comme unique spécification microbiologique : les monographies USP ne contiennent aucune exigence microbiologique.
• Reporter 100 ufc/mL et 10 ufc/100 mL comme « limites USP » : ce sont des niveaux d'action d'un chapitre informatif non contraignant, que l'utilisateur doit traduire en spécifications internes justifiées.
• Adopter la WFI partout « par prudence », sans évaluer les obligations de système et les coûts permanents qui en découlent.
• Confondre l'exigence compendiale et l'exigence GMP de maîtrise du système, et traiter la conformité à la monographie comme preuve de maîtrise de l'installation.
• Ne pas distinguer les étapes initiales de synthèse, pour lesquelles la section 5.2 admet des qualités inférieures, des étapes finales.
• Laisser hors de la matrice l'eau servant à préparer détergents et désinfectants et celle du lavage des composants.
• Affecter une qualité au rinçage final sans documenter ni le critère ni la preuve à l'appui.

Signaux d'alerte en inspection

• Documents émis après le 1er avril 2019 affectant « Highly Purified Water » à un point d'utilisation, sans note de transition après la suppression de la monographie 1927.
• Matrice usage → qualité absente, ou impossible à réconcilier avec le P&ID et la liste des points d'utilisation.
• Spécification déclarant de la WFI à un point desservi par une boucle qualifiée pour la PW.
• Niveaux d'alerte et d'action identiques pour tous les points d'une boucle, sans référence aux données de qualification de ces points.
• Justification appuyée sur une « pratique établie » ou un « standard interne », sans référence compendiale ou réglementaire.
• Aucune veille sur les révisions de monographie, avec des spécifications citant des éditions périmées.

Checklist opérationnelle

• Liste complète des points d'utilisation, réconciliée avec le P&ID, les dossiers de lot types et les procédures de nettoyage.
• Pour chaque entrée : rôle de l'eau, produit desservi, caractère stérile ou non stérile, voie d'administration, étape de procédé.
• Qualité minimale affectée avec référence précise à la section 5.1 ou 5.2 de la ligne directrice EMA, ou à une analyse de risque approuvée.
• Identification explicite de l'étape en aval à laquelle est attribuée l'élimination de la contribution de l'eau, ou de son absence.
• Spécifications internes microbiologiques et d'endotoxines approuvées, distinctes des attributs compendiaux et avec dérivation documentée.
• Preuve documentaire rattachée à chaque ligne : qualification, surveillance, tendance, validation de nettoyage.
• Propriétaire de la matrice, fréquence de revue et lien avec le change control définis.
• Veille réglementaire sur les révisions de monographie et de ligne directrice, avec évaluation d'impact documentée.

Si vous travaillez sur ces sujets, The Pragmatic GMP rassemble des analyses techniques et des mises à jour réglementaires sur les installations pharmaceutiques, dans le même registre que cet article.

À retenir

• Les monographies définissent ce qu'est une eau, pas où elle doit être utilisée. La correspondance usage → qualité figure dans la ligne directrice EMA/CHMP/CVMP/QWP/496873/2018 en Europe et dans aucun texte contraignant aux États-Unis, où elle relève entièrement de l'utilisateur.
• L'usage prévu est le critère premier : stérilité du produit, voie d'administration, étape de procédé. L'installation disponible n'est pas un critère.
• Exigence compendiale et exigence GMP de maîtrise du système sont deux choses différentes : la conformité à la monographie ne démontre pas la maîtrise de l'installation, et choisir la WFI importe des obligations de système permanentes.
• Les niveaux de 100 ufc/mL et 10 ufc/100 mL du chapitre USP <1231> sont informatifs et non contraignants : ils doivent être traduits en spécifications internes justifiées par les données du site.
• Le rinçage final doit être décidé sur un critère explicite étayé par des preuves : aucune source réglementaire citée ici n'en fixe la qualité.
• La matrice usage → qualité → justification → preuve est un document contrôlé avec propriétaire, revue périodique et change control, pas une annexe statique.

Références réglementaires et techniques

• EMA/CHMP/CVMP/QWP/496873/2018 Guideline on the quality of water for pharmaceutical use, en vigueur depuis le 1er février 2021, sections 4.2, 5.1 et 5.2 — ema.europa.eu
• EudraLex Volume 4, Annexe 1, en application depuis le 25 août 2023, points 2.5(v), 6.10 et 6.15 — health.ec.europa.eu
• Ph. Eur. 12e éd., Issue 12.3 applicable depuis le 1er juillet 2026 : monographies 0008 Water, purified, 0169 Water for injections, 2249 Water for preparation of extracts ; monographie 1927 Water, highly purified supprimée avec effet au 1er avril 2019 ; chapitres généraux 2.2.38 et 2.2.44
• USP : monographies Purified Water et Water for Injection ; chapitres <643>, <645> et <1231> Water for Pharmaceutical Purposes (informatif, officiel depuis le 1er décembre 2021)
• 21 CFR 210.3(b)(3) définition de component ; 21 CFR 211.48 Plumbing ; 21 CFR 211.113 — ecfr.gov
• WHO TRS 1033, Annexe 3 (2021) Good manufacturing practices: water for pharmaceutical use — who.int
• ICH Q9(R1) Quality Risk Management — ich.org

Cet article fait partie du cluster Pharmaceutical Water & WFI Systems, qui couvre la conception, la production, la distribution, la surveillance et la qualification des systèmes d'eau pharmaceutique.